抗生素致藥物熱35例臨床分析

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2011.36.017

抗菌藥物熱是指因藥物的化學結(jié)構(gòu)及患者的特異體質(zhì)，在用藥過程中表現(xiàn)出來的個體特異性的發(fā)熱反應(yīng)。其發(fā)病機制可能與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，以Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)最多見。臨床上主要表現(xiàn)為用藥后立即，或用藥后5～10天出現(xiàn)的無法用當前病癥解釋的低熱至中等熱，可伴有皮疹、肝、脾腫大、關(guān)節(jié)肌肉疼痛等。主要診斷依據(jù)是用藥后體溫上升；停藥后體溫復常；無明確的感染證據(jù)。處理原則為停止使用有關(guān)的藥物，可配合使用冰敷、退熱藥，必要時加用腎上腺皮質(zhì)激素。抗生素是導致藥物熱最常見的藥物，隨著新藥的不斷問世和臨床的廣泛應(yīng)用，藥物熱的發(fā)生率也隨之增高。2001～2010年診斷由抗生素致藥物熱35例，現(xiàn)予分析，以期提高對藥物熱臨床特點的認識。

臨床資料

35例藥物熱均為住院患者，男19例，女16例，年齡14～72歲，平均47歲，均符合藥物熱的診斷標準。35例患者中，上呼吸道感染12例，支氣管肺炎8例，慢性支氣管炎急性發(fā)作4例，大葉性肺炎1例，支氣管哮喘1例，風濕熱2例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例，急性膀胱炎1例，尿毒癥1例，急性胃腸炎1例，肝硬化1例，冠心病1例，腦梗死1例。35例患者使用的抗生素包括青霉素3例，氨芐青霉素6例，哌拉西林2例，頭孢唑林1例，頭孢曲松3例，頭孢吡肟2例，頭孢唑肟1例，頭孢噻肟5例，頭孢拉定6例，頭孢米諾3例，頭孢哌酮1例，氨曲南2例。

35例患者使用抗生素后引起發(fā)熱的時間為5～10天，最高體溫41℃，最常見的熱型為弛張熱，共21例，稽留熱8例，不規(guī)則熱6例，停藥及加用激素后1～2天內(nèi)體溫可降至正常。發(fā)熱伴隨癥狀有寒戰(zhàn)11例，頭痛6例，關(guān)節(jié)肌肉痛15例，皮疹12例，肝脾腫大7例，白細胞增多(白細胞≥10000×109/L)9例，嗜酸性粒細胞增多7例，13例作骨髓檢查提示反應(yīng)性網(wǎng)狀細胞比例增高。17例患者多次作血培養(yǎng)檢查均陰性。在治療過程中有21例改用另一種抗生素，3例由青霉素分別改用頭孢曲松或頭孢拉定，6例由氨芐青霉素改用頭孢吡肟，頭孢唑肟或頭孢拉定，2例哌拉西林改用頭孢噻肟或頭孢米諾，6例由頭孢拉定改用頭孢噻肟或頭孢米諾，4例由頭孢噻肟分別改用頭孢哌酮和氨曲南，仍出現(xiàn)發(fā)熱。無一例患者死亡。

討 論

廣義地講，使用某種藥物后所發(fā)生的發(fā)熱反應(yīng)，均屬于“藥熱”的范疇，它包括了變態(tài)反應(yīng)性和非變態(tài)反應(yīng)性兩種類型。狹義地說，藥熱是指因藥物的化學結(jié)構(gòu)及患者的特異體質(zhì)，在用藥過程中表現(xiàn)出來的個體特異性的發(fā)熱反應(yīng)，它可能是一種變態(tài)反應(yīng)，僅發(fā)生于少數(shù)特異體質(zhì)者，藥物和發(fā)熱兩者之間不會因用藥劑量大小或時間長短構(gòu)成因果關(guān)系。本文著重討論變態(tài)反應(yīng)性藥熱，即狹義的藥熱，但有必要首先對非變態(tài)反應(yīng)性藥熱的成因作簡要介紹。

非變態(tài)反應(yīng)性藥熱的類型及成因如下：①病原體釋放致熱源：藥物治療感染性疾病過程中，病原體被大量殺滅后，釋放出的抗原物質(zhì)、內(nèi)毒素等引起發(fā)熱等癥狀，與藥物本身無關(guān)，稱之為雅里希-赫克斯海默反應(yīng)(Jarisch-Herxheimer reaction)。見于抗菌藥物治療梅毒、溝端螺旋體病、布魯菌病、回歸熱等。這類反應(yīng)很像藥物變態(tài)反應(yīng)，但是多數(shù)病例在繼續(xù)治療過程中，反應(yīng)逐漸消退，不同于中毒和變態(tài)反應(yīng)；②外源性致熱源的作用：包括兩種情況，第一使用了被致熱源污染的藥物或液體，嚴格地講這不應(yīng)歸類于藥物熱。第二大多數(shù)細胞因子的基因工程產(chǎn)品，如干擾素、腫瘤壞死因子、白細胞介素等，由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，在使用之初或整個使用過程中可見發(fā)熱反應(yīng)。另外，注射菌苗或蛋白質(zhì)疫苗所致發(fā)熱亦屬此列。③繼發(fā)于組織損傷的不良反應(yīng)：藥物損傷紅細胞、肝細胞后，引起的溶血或肝炎可產(chǎn)生發(fā)熱；④內(nèi)生致熱源的釋放：常見于藥物肌內(nèi)注射所致的無菌性炎癥；⑤其他：如應(yīng)用甲狀腺制劑后的組織代謝加速、應(yīng)用去甲腎上腺素后因血管收縮和散熱減少、苯丙胺(安非他命)中毒相關(guān)的中樞性發(fā)熱等。

抗菌藥物(包括其他藥物)所致藥物熱的發(fā)生機制尚未完全闡明。目前普遍認為，藥熱與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。臨床常用的大多數(shù)抗菌藥物是微生物分泌的有機物質(zhì)，為半抗原，本身無免疫原性，一旦與體內(nèi)的載體物質(zhì)如白蛋白、變性DNA或細菌代謝產(chǎn)物結(jié)合，形成“載體-半抗原”復合物后則具備了抗原性，可激發(fā)機體免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生包括針對自身成分在內(nèi)的免疫應(yīng)答。與藥熱有關(guān)的這種變態(tài)反應(yīng)以Ⅲ型，即免疫復合物型多見，也可能為Ⅱ型或Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)。臨床藥理學的研究結(jié)果支持藥熱為變態(tài)反應(yīng)的推測：①藥熱與抗菌藥物的藥理特性無關(guān)，可表現(xiàn)為速發(fā)性，也可以是遲發(fā)的；②藥熱的發(fā)生率與抗菌藥物用量無線性關(guān)系；③停藥后的較短時間內(nèi)藥熱消失；④某種抗菌藥物僅在少數(shù)患者產(chǎn)生藥熱，可能與特異體質(zhì)有關(guān)；⑤藥熱常與皮疹同時出現(xiàn)。有研究表明，絕大多數(shù)抗菌藥物可致藥熱，常見的有青霉素、半合成青霉素、大多數(shù)頭孢菌素、鏈霉素、氯霉素、萬古霉素、利福霉素、兩性霉素等。本文21例屬于此型。

本文35例患者用藥前因某種原因，如上呼吸道感染、肺炎等原因使用抗生素后出現(xiàn)發(fā)熱。文獻報道藥物熱可表現(xiàn)任何熱型。本組患者用藥后5～10天開始發(fā)熱，體溫逐漸上升，最高可達41℃，也有驟然升高者，熱型不固定，以弛張熱多見，少有稽留熱，但由于患者頻繁使用退熱藥、激素或其他降溫措施可能影響對熱型的觀察。更換其他抗生素時仍然發(fā)熱，考慮與抗生素的交叉反應(yīng)或高度敏感有關(guān)。發(fā)熱作為藥物反應(yīng)的唯一癥狀并不常見，本組僅5例，常伴有其他表現(xiàn)，如寒戰(zhàn)、皮疹、頭痛、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、肝脾腫大、白細胞增多、嗜酸性粒細胞增多等。骨髓檢查均表現(xiàn)為反應(yīng)性網(wǎng)狀細胞比例增多。藥物熱的伴隨癥狀無特異性，寒戰(zhàn)和白細胞增高使藥物熱更難與細菌感染鑒別。容易導致醫(yī)師考慮感染性發(fā)熱的可能，從而頻繁更換廣譜抗生素。

藥物熱通常依靠排除性診斷。當高熱的患者一般情況較好或原來病情已改善，發(fā)熱持續(xù)存在或再發(fā)，應(yīng)考慮藥物熱可能，藥物過敏表現(xiàn)的存在，如皮疹、風疹、嗜酸性粒細胞增多等，是診斷藥物熱的重要線索，但是這些表現(xiàn)并非特異性。沒有特殊的實驗室檢查對診斷有幫助，皮試或血清抗體檢查對診斷也無幫助，因為這些在無癥狀的患者也可出現(xiàn)。藥物熱患者停用致熱藥物后，體溫在24～48小時內(nèi)降至正常。本組患者停藥后體溫降至正常時間為24～48小時。藥物激發(fā)試驗可以證實引起發(fā)熱的藥物。有嚴重不良反應(yīng)的藥物不宜作此試驗，以免引起嚴重的反應(yīng)，但當診斷不肯定或該藥物對治療非常重要時，方可考慮激發(fā)試驗。由于對藥物熱的誤診，患者經(jīng)常要作許多不必要的診斷檢查和不恰當?shù)闹委煟瑥亩黾俞t(yī)療費用及住院日，甚至引起死亡。本組患者中有21例錯誤地改用另一種抗生素，17例患者多次作血培養(yǎng)檢查，13例作骨髓檢查。治療藥物熱最有效的方法是停止使用有關(guān)的藥物，可配合使用冰敷、退熱藥，必要時加用腎上腺皮質(zhì)激素。

參考文獻

1 顧文卿.未明熱的誤診與鑒別診斷［M］.北京:學苑出版社，1997:517.

2 張憲安.實用藥源病學［M］.北京:中國科學技術(shù)出版社，1997:88.

3 張嬰元.抗菌藥物不良反應(yīng)的綜合報告［J］.中華內(nèi)科雜志，1991(8):512-515.