細胞因子在慢性根尖周炎發病中的作用

作者單位：100872 中國人民大學醫院（胡麗萍）；北京協和醫院（楊文東）

通訊作者：胡麗萍

【關鍵詞】 細胞因子； 慢性根尖周炎

慢性根尖周炎是牙齒根尖周圍組織慢性炎癥的總稱。目前認為，來自根管系統的以格蘭氏陰性厭氧菌為主的混合菌群的感染是根尖周炎的主要致病因素。它的特征性病理改變是炎癥性骨吸收。然而對于炎癥性骨吸收的確切的發病機制還不是十分清楚。近年來人們逐漸認識到細胞因子在炎癥性骨吸收的發病中具有重要作用。現就細胞因子在慢性根尖周炎發病中的作用做一綜述。

炎癥性骨吸收的效應細胞是破骨細胞（（Osteoclast， OC），但破骨細胞表面的受體非常少，從分化啟動、功能激活到最后凋亡都需要其它細胞（主要是成骨細胞或基質細胞）的調節^［1］，多種細胞因子參與了這一調節過程。

1 核因子κB受體激動子配體（RANKL）和骨保護因子（OPG）

核因子κB受體激動子配體（receptor activator of NF kappa B ligand， RANKL）和骨保護因子（osteoprotegerin，OPG）是最近發現的調節骨代謝的重要的細胞因子，而且被認為是破骨細胞的終末調節子，多種對骨代謝有調節作用的炎癥介質最終都通過影響RANKL和OPG的表達來參與骨重建過程的。RANKL與破骨細胞前體或成熟的破骨細胞表面上的跨膜受體RANK結合后啟動一系列信號級聯反應，促進OC的分化及活化。RANKL的作用可被OPG阻斷，OPG是一種可溶性的RANKL 配體，它可與RANKL結合后阻止了RANKL與RANK的結合。所以RANKL的主要功能是促進破骨細胞的增值、分化、成熟及骨吸收活性，而OPG則是一種重要的破骨細胞生成的負性調節因子。慢性炎癥部位的RANKL/OPG濃度之比是骨吸收程度的決定因素，過量的RANKL可增加骨吸收，而過量的OPG則抑制骨吸收^［2］。Sabeti^［3］對21個人類根尖周病損組織中的RANKL mRNA進行了檢測，結果發現21個病損中均可檢測到RANKL mRNA的存在，提示RANKL在根尖周炎的骨吸收中可能起重要作用。

2 IL-1和TNF-α

TNF-α和IL-1被稱為“姊妹細胞因子”，它們常常同時合成和分泌的。TNF-α的某些生物學效應與IL-1類似，且IL-1可增強TNF-α的作用，說明兩者具有協同作用。TNFα和IL-1是主要的前炎癥因子，它們可活化血管內皮細胞，提高中性粒細胞和單核細胞的附著力，誘導趨化因子的合成、以自分泌和旁分泌的方式激活單核巨噬細胞及中性粒細胞來引發或加重局部炎癥反應。它們也是強有力的骨吸收刺激因子。TNF-α和IL-1刺激骨吸收的機制包括：（1）TNF-α和IL-1直接作用于破骨細胞及其前體，與這些細胞表面的相應受體結合直接促進破骨細胞的分化及活化。（2）通過促進成骨細胞分泌RANKL來促進骨吸收。（3）通過抑制骨鈣素合成從而抑制骨形成。在慢性根尖周炎中可檢測到IL-1β、TNF-α的存在。如Ataoglu^［4］通過紙捻取樣法對35個根尖周炎的患牙的根管滲出液中的IL-1β及TNF-α含量檢測后發現，IL-1β的平均濃度是72.79 ng/ml，是TNF-α含量的12倍，而且IL-1β濃度在大的病損及有臨床癥狀的患牙組較高。

3 IL-6

IL-6是一種多功能細胞因子。它的生物學活性包括刺激成熟的B淋巴細胞分化為產生抗體的漿細胞、活化T淋巴細胞、造血作用以及促進骨吸收的作用。IL-6 促進骨吸收的機理包括:（1）促進成骨細胞分泌RANKL，進而促進破骨前體細胞轉化為具有破骨能力的成熟的破骨細胞，促進骨的吸收。（2）促進基質金屬蛋白酶（MatrixmetalloprO₂teinases，MMPs） 的生成。MMPs是一類鋅依賴性內肽酶，包括膠原酶如MMP-1和MMP-13、白明膠酶如MMP-2和MMP-9、基質溶解酶如MMP-3等。它們在骨基質降解中具有重要作用。IL-6可促進成骨細胞內MMPs mRNA 的表達及MMPs的分泌，促進骨基質降解^［5］。（3）影響成骨細胞的活性，促成骨細胞產生前列腺素、IL-1、集落刺激因子等，為破骨細胞發揮作用創造合適的微環境。

4 轉化生長因子-β（TGF-β）

轉化生長因子-β（（Transforming growth factor ，TGF-β）超家族是一組調節細胞生長和分化的蛋白質家族。在哺乳動物中只發現3個亞型：TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，其中TGF-β1在骨骼的含量最多。TGF-β1作為參與體內生理生化、信號轉導與調控的重要因子之一，在調控胚胎的發育、細胞的分化與增殖、發育模式及形態發生、病理發生等方面起著重要的作用。慢性炎癥部位的TGF-β1是參與細胞和組織的修復反應過程中的重要物質，它可通過抑制破骨細胞的形成、促進破骨細胞的凋亡來抑制骨吸收。TGF-β1還能通過促進成骨細胞的增殖和募集，促進成骨細胞的分化，促進Ⅰ型膠原和骨鈣素的分泌，提高堿性磷酸酶的活性，促進礦物質在骨小梁上的沉積從而促進骨形成。在骨折部位應用外源性TGF-β1，可吸引成骨細胞和刺激其增生，加速骨折的愈合^［6］。此外，TGF-β1還可通過活化巨噬細胞、刺激成纖維細胞增殖、促進結締組織纖維合成、促局部血管生成等作用來降低宿主炎癥反應，促進肉芽組織形成及創傷愈合。因而慢性炎癥部位的TGF-β1是參與軟硬組織重建的重要物質。

5 干擾素-γ（IFN-γ）

IFN-γ除了具有抗病毒活性、抑制細胞分裂與抗腫瘤活性、調節免疫活性等功能以外，它還可抑制破骨細胞的形成和骨吸收。在骨器官培養系中，IFN-γ可阻斷IL-1和TNF促進骨吸收的作用^［7］

6 IL-4

IL-4具有多種生物學功能，如調節B細胞的生長分化及其對抗原刺激的應答， 刺激T細胞生長分化和殺傷性T細胞的生成，抑制巨噬細胞分泌IL-6、IL-1、TNF，促進IL-1受體拮抗劑的產生，趨化巨噬細胞并激活之等。此外在小鼠骨髓細胞與基質細胞共同培養物中，它可抑制破骨細胞的形成，其機制是IL-4可直接抑制破骨細胞前體分化為成熟的破骨細胞，以及抑制成熟破骨細胞的活性并促進破骨細胞凋亡，進而抑制骨吸收^［8］。

綜上所述，細胞因子在慢性根尖周炎的發病中作用復雜，多種細胞因子形成網絡共同作用導致炎癥性骨吸收的發生，其中存在的許多假設還需進一步研究。

參考文獻

［1］ Karsenty G， Wagner EF. Reaching a genetic and molecular understanding of skeletal development. Dev Cell，2002，2:389-406.

［2］ Hofbauer LC， Heufeder AE. Role of receptor activator of nuclear factor -kappa B ligand and osteoprotegerin in bone cell biology. J Mol Med，2001，79（6）:243-253.

［3］ Sabeti M， Simon V， Kermani Y， et al.Detection of receptor activator of NF-кB ligand in apical periodontitis. J Endodon，2005，31（1）:17-18.

［4］ Ataoglu T， Ungor M， Serpek B，et al. Interleukin-1 beta and Tumor necrosis factor-alpha levels in periapical exudates.Int Endod J，2002， 35（2）:181-185.

［5］ Kusano K， Miyaura C， Inada M， et al. Regulation of matrix metalloproteinases （MMP-2，-3，-9， and -13） by interleukin -1 and interleukin - 6 in mouse calvaria : association of MMP induction with bone resorption. Endocrinol，1998，139（3）:1338-1344.

［6］ Wildemann B， Schmidmaier G， Brenner N， et al. Quantification， localization and expression of IGF-1 and TGF-beta1 during growth factor-stimulated fracrure healing. Calcif Tissue Int，2004，74（4）:388-397.

［7］ Shinoda K， Sugiyama E， Taki H， et al. Resting T cells negatively regulate osteoclast generation from peripheral blood monocytes. Bone，2003，33 （4）:711-720.

［8］ Wei S， Wang MW， Teitelbaum SL， et al. Interleukin-4 reversibly inhibits osteoclastogenesis via inhibition of NF-κB and mitogen-activated protein kinase signaling. J Biol Chem，2002，277（8）:6622-6630.

（收稿日期：2011-03-18）

（本文編輯：王春蕓）