腹腔鏡與開腹肝癌切除手術療效的Meta分析*

羅鳳球，何剪太，彭 健，陳 虎，張陽德

(中南大學衛生部肝膽腸外科研究中心，長沙 410008)

自從腹腔鏡技術應用于肝臟切除手術以來，已經有20余年的時間，隨著人們對肝臟解剖結構及功能研究的不斷深入、醫學影像學技術的發展、止血技術、斷肝技術的進步，手術技術的不斷成熟，腹腔鏡肝切除也有了空前的發展,其應用范圍逐步拓展，但有關腹腔鏡手術應用于肝癌臨床治療的安全性及有效性的報道尚不多[1]。對其應用價值也存在爭議，特別是肝切緣癌組織殘留，肝癌轉移、復發和長期療效等方面存在分歧[2]。本研究采用系統評價的方法，分析比較腹腔鏡切除和開腹手術切除治療肝癌的長期療效及安全性，旨在為臨床醫生和患者治療方式的選擇提供新的依據。

1 資料與方法

1.1納入標準

1.1.1研究類型 優先考慮納入隨機臨床對照試驗和半隨機臨床對照試驗，若未能找到相關的隨機對照試驗，則納入非隨機臨床對照試驗。發表文種為英文和中文。

1.1.2研究對象 病理學檢查證實為肝細胞肝癌，患者的年齡、性別、種族、國籍不限。

1.1.3干預措施 腹腔鏡肝癌手術和開腹肝癌手術。

1.1.4結局測量指標 (1)手術時間；(2)術中出血量；(3)術中輸血率；(4)中轉開腹；(5)并發癥；(6)圍術期死亡率；(7)無瘤生存率；(8)生存率。

1.2排除標準 研究對象為轉移性肝癌，混雜有肝臟良性腫瘤和(或)肝內外膽管結石；干預措施有機器人；發表文獻的作者、機構有重疊的肝癌切除手術。

1.3檢索策略 英文數據庫以laparoscopic liver resection、hepatocellular carcinoma、laparoscopic hepatectomy等為檢索詞，中文數據庫以肝癌、腹腔鏡肝切除等為檢索詞，計算機檢索PubMed(1966～2011.12)、萬方數據庫和中國生物醫學文獻數據庫(1979～2011.12)，并查閱文后所附參考文獻。語言類型限制為英文和中文。

1.4文獻提取及質量評價 由2位評價員獨立按納入標準和排除標準進行文獻選擇、質量評價和資料提取，并交叉核對，若遇分歧，雙方討論或請第3位研究者協助解決。所有納入研究為非隨機對照試驗，質量評價主要參考國內相關文獻從4個方面進行：(1)分組方法原則；(2)研究設計是否有平衡各組基線情況的方法；(3)對影響預后因素的描述；(4)統計分析階段有無減少偏倚的方法[3]。

1.5統計學分析 采用Coehrane協作網提供的RevMan5.1軟件進行統計分析。異質性分析采用χ2檢驗，若P>0.1，I2≤50%時，則納入研究具有異質性小，采用固定效應模型進行合并；若P≤0.1，I2>50%時，則納入研究異質性較大，考慮使用隨機效應模型進行合并。對合并指標的選擇方面：計數資料采用相對危險度(RR)，計量資料采用均數差值(MD)表示。

2 結 果

2.1納入研究的一般情況及質量評價 最初共檢索出692篇文獻，逐篇查閱、分析、評價，最終納入11篇非隨機臨床對照試驗[4-14]，全為英文文獻，共736例患者，其中腹腔鏡手術組(laparoscopic hepatectomy)306例，開腹手術組(open hepatectomy)430例。術者均為有多年臨床經驗的醫生。納入研究的一般情況及質量評價見表1、2。

表1 納入研究的基本特征

LH:腹腔鏡手術組；OH：開腹手術組；①:手術時間；②:術中出血量；③:術中輸血率；④：中轉開腹；⑤：并發癥；⑥：圍術期死亡率；⑦：無瘤生存率；⑧：生存率。“-”代表文獻未作描述。

表2 納入研究的方法學質量評價

續表2 納入研究的方法學質量評價

2.2Meta分析結果

2.2.1手術時間 11個研究均報道了手術時間[4-14]，但3個研究[7,13-14]沒有提標準差，故僅采用8個研究(n=528)的數據，各研究間異質性較大(P=0.001；I2=71%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組比較差異無統計意義[MD=3.05 min，95%CI(-14.33,20.42)，P=0.73]。

2.2.2術中出血量 9個研究[4-6,9-14]報道了術中出血量，但2個研究[13-14]未提供標準差，故僅采用7個研究(n=461)的數據。各研究間異質性明顯(P=0.000 01；I2=97%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組比較差異無統計學意義[MD=-167.45，95%CI(-334.92,0.03)，P=0.05]。因Hu等[11]的研究報告中術中出血量標準差遠小于其它研究，剔除后進行敏感性分析發現合并統計量發生變化[MD=-217.88，95%CI(-314.32,-121.44)，P<0.000 01]。

2.2.3術中輸血率 6個研究[4,9,10,12-14]報道了術中輸血情況，各研究間無明顯異質性(P=0.93；I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組比較差異有統計學意義[RR=0.54，95%CI(0.34,0.85)，P=0.008]。

2.2.4術后并發癥 10個研究[4-7,9-14]報道了術后并發癥發生率，組間同質性好(P=0.73；I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組比較差異有統計學意義[RR=0.55，95%CI(0.41,0.76)，P=0.000 2]。

2.2.5中轉開腹 納入研究11篇文獻腹腔鏡組共306例，中轉開腹20例，中轉開腹率為6.5%(20/306)。

2.2.6無瘤生存率 7個研究[4-7,10,12,14]報道了無瘤存活時間或無瘤生存率,1個研究[12]僅報道了2年隨訪結果，6個研究報道了5年無瘤生存率。各組間無明顯異質性，分別比較實驗組與對照組1、3、5年無瘤生存率的隨訪結果，結果顯示差異無統計學意義[RR=1.08，95%CI(0.96,1.22)，P=0.20；RR=1.06，95%CI(0.86,1.30)，P=0.60；RR=1.06，95%CI(0.82,1.37)，P=0.63](表3)。

2.2.7生存率 9個研究[4-8,10-12,14]報道了無瘤存活時間或無瘤生存率,1個研究[12]僅報道了2年的隨訪結果，1個研究[8]未報道對照組的隨訪結果，7個研究報道了5年生存率的隨訪結果。各組間無明顯異質性，分別比較實驗組與對照組1、3、5年無瘤生存率，結果顯示差異無統計學意義[RR=1.02，95%CI(0.96,1.09)，P=0.51；RR=1.12，95%CI(1.00,1.27)，P=0.06；RR=1.06，95%CI(0.89,1.27)，P=0.50](表3)。

2.3發表性偏倚分析 對于以上6個指標分別通過繪制漏斗圖觀察其發表性偏倚，結果顯示：各研究中并發癥、無瘤生存率、生存率指標的漏斗圖集中在圖形上部，左右基本對稱，提示發表性偏倚較小，而手術時間、術中出血量、術中輸血的漏斗圖不對稱，提示發表性偏倚較大，見圖1。

表3 無瘤生存率及生存率的Meta分析結果

圖1 無瘤生存率的漏斗圖

3 討 論

隨著腹腔鏡肝切除的廣泛應用，腹腔鏡手術具有創傷小、恢復快、術后“無疤痕”、住院時間短等優勢被大家所接受,但腹腔鏡手術應用到治療肝癌的醫療單位不多。Nguyen等[15]統計了全世界近3 000例腹腔鏡肝切除，治療肝細胞肝癌的腹腔鏡肝切手術除約占25%，總體認為腹腔鏡肝癌手術是安全的，與開腹肝切除相比具有出血少、切口小、并發癥低、手術死亡率低。中轉開腹率為4.8%，本研究中發生率為6.5%。中轉開腹的原因為術中出血、不能確定腫瘤邊緣、腹腔粘連、周圍臟器損傷等。中轉開腹不是手術的失敗，主要是避免給患者造成大的創傷。這與本研究中結果提示并發癥發生少、術中輸血率低相符。有研究認為腹腔鏡肝癌切除手術時間較開腹手術時間長[3]，本研究結果顯示兩者之間無差別，可能與術者手術熟練程度，腹腔鏡器械、斷肝技術、止血技術的進步有關。

目前，腹腔鏡應用到肝細胞肝癌存在的爭議問題：(1)術中能否達到與開腹手術一樣的根治效果；(2)腹腔鏡手術是否增加了腫瘤的復發和轉移；(3)腹腔鏡肝癌手術長期療效是否與開腹手術一樣或更好。肝癌的切除必須要求足夠切緣，術中要遵循無瘤技術；否則，極易復發。而腹腔鏡下無法用手來觸摸以確定腫瘤的邊界，不容易達到根治性切除且不小心則容易切破腫瘤，導致癌腫轉移和擴散[16-17]。本文11個研究對象對術后腫瘤切緣都有描述，有些研究中描述為R0、R1、有些描述為腫瘤切除邊緣范圍，缺乏統一標準，樣本量較少，不宜行統計學比較。但Belli等[18]研究認為術后腫瘤切緣與開腹無差別，甚至優于開腹手術。

有研究認為腹腔鏡手術可導致手術切口、腹腔腫瘤種植，腹腔鏡難以完成開腹手術的淋巴結清掃，增加肝癌手術患者術后復發，其腫瘤學結果缺乏長期隨訪結果[19-21]。本研究11個研究對象中均未發生上述情況，并對其中有長期隨訪結果的研究對象進行分析，腹腔鏡組治療肝癌1、3、5年的無瘤生存率和生存率分別為79.6%、53.9%、42.8%和92.3%、76.9%、50.5%，開腹組分別為73.1%、51.4%、41.1%和90.2%、68.3%、49.3%。兩組比較結果提示腹腔鏡及開腹肝癌手術1、3、5年無瘤生存率和生存率無差別。因此，腹腔鏡肝切除治療原發性肝癌是安全可行的，其長期療效與開腹肝癌手術無差別，腹腔鏡手術有可能成為肝癌首選治療方法。

本系統評價的實驗均為非隨機臨床對照實驗，所有實驗對納入病例的分配和影響預后的因素均有描述，但并不是所有的能行手術切除的肝癌患者都可行腹腔鏡肝切除，臨床上選擇患者時很難做到兩組間基線資料完全匹配，且在統計分析階段都沒有采用減少偏倚的統計學方法，Meta分析時發現手術時間、術中出血量2個指標的異質性較大，術中出血量剔除一個研究(Hu)后，發現統計學結果發生了反轉。綜上所述，本研究的結果需謹慎對待，確切的結論有待大樣本多中心的隨機臨床對照試驗去證實。

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