透析相關性淀粉樣變骨關節(jié)病的發(fā)病機制及危險因素

羅 剛 綜述,黃 偉 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院骨科400016)

血液透析是各種終末期腎臟病患者維持生命的重要治療方法。近年來，隨著血液透析技術的改善，維持血液透析患者長期存活率越來越高。與此同時，與血液透析相關的各種并發(fā)癥也逐漸呈現(xiàn)，其中，骨關節(jié)病變是其主要并發(fā)癥之一。研究發(fā)現(xiàn)，在骨關節(jié)病變中，除了腎性骨病外，還存在一系列其他骨關節(jié)病表現(xiàn)，因其與透析緊密相關，故稱之為透析相關性骨關節(jié)病(dialysis related osteoarthropathy)。引起透析相關性骨關節(jié)病的因素非常多，包括骨關節(jié)周圍的淀粉樣沉積、骨關節(jié)周圍軟組織鈣化、鋁中毒、磷酸鹽沉積等。目前認為，骨關節(jié)周圍的淀粉樣沉積是其主要發(fā)病原因，將這類病變稱之為透析相關性淀粉樣變骨關節(jié)病(dialysis related amyloid osteoarthropathy，DRAO)。其臨床表現(xiàn)包括腕管綜合征(carpal tunnel syndrome，CTS)、破壞性脊柱關節(jié)病(destructive spondyloarthropathy，DSA)、病理性骨折、骨壞死(osteonecrosis)、透析性骨囊性變(dialysis cysts)、慢性關節(jié)病[1]等。透析相關性骨關節(jié)病的發(fā)生與首次透析時的年齡及透析時間密切相關，在進行透析治療后4～5年開始出現(xiàn)癥狀，而在進行血液透析治療15年的患者中廣泛出現(xiàn)。據(jù)國外報道透析時間在5年內(nèi)的其發(fā)生率低于50%，10年后高達65%，15年后發(fā)生率幾乎達100%。目前，國內(nèi)對DRAO的發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)的報道相對較少，實際上本文是在國內(nèi)首次提出DRAO這一概念，并綜合國內(nèi)外近幾年的相關文獻，對DRAO的發(fā)病機制及危險因素進行綜述。

20世紀60年代初，隨著透析療法在臨床中的廣泛運用，其并發(fā)癥也很快被認識到。60年代初,Caner和Decker發(fā)現(xiàn)進行長期血液透析的患者中磷灰石結晶含量增加,并可以引起急性關節(jié)炎與關節(jié)周圍炎發(fā)病率增高。70年代,Assenat發(fā)現(xiàn)長期進行血液透析的患者中,腕管內(nèi)有淀粉樣蛋白沉積。到80年代，Gejyo等證實了淀粉樣沉積物的主要成分是β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-M)，之后，β2-M在DRAO發(fā)病機制中的作用的研究備受關注。至21世紀90年代，證實淀粉樣沉積物中存在晚期糖基化終末產(chǎn)物(the advanced glycation end products，AGE)，它與DRAO患者的病情及發(fā)病率緊密相關；AGE可引起β2-M生化結構改變，并可選擇性沉積于骨關節(jié)周圍，導致骨關節(jié)周圍出現(xiàn)炎癥反應，但β2-M選擇性沉積于骨關節(jié)的機制尚未闡明，炎癥反應發(fā)生原因及其在DRAO發(fā)病中的作用尚不清楚。與此同時，不同透析膜和透析技術在清除β2-M及DRAO的發(fā)生機制上的作用被廣泛研究。20世紀初，侯凡凡[2]闡述了β2-M選擇性沉積于骨關節(jié)組織的機制，并提出β2-M的原位修飾學說。Kazama等[3]證實 DRAO是一種以局部破骨吸收為主要表現(xiàn)的溶骨性病變，并提出了DRAO中可能存在的3種引起骨重吸收的途徑。

1 DRAO的發(fā)病機制

1.1生理 β2-M潴留被認為是DRAO發(fā)病的先決條件。β2-M相對分子質(zhì)量為11 800 Da，系體內(nèi)所有表達主要組織相容性I類抗原細胞膜的固有成分，隨細胞代謝而脫落至體液中，成人每天體內(nèi)產(chǎn)生約150～200 mg的β2-M，其90%以單體、非蛋白結合狀態(tài)存在于循環(huán)中，幾乎全部經(jīng)腎小球濾過，而后由近端腎小管重吸收，經(jīng)溶酶體代謝、降解，僅少量從尿液中排出，正常經(jīng)尿液排泄的β2-M少于400 ug/24 h[4]。慢性腎衰竭時，由于腎功能喪失，由腎小球濾除的β2-M減少，使得循環(huán)中的β2-M升高；同時長期透析治療時，由于透析因素的參與，又會導致β2-M進一步升高，可達正常時的40～60倍。

血液透析引起β2-M升高的原因：(1)一般血液透析只能清除小分子物質(zhì)，而β2-M屬于大分子物質(zhì)，在血液透析時不能通過透析膜，只有少量能被吸附,清除能力有限[5]；(2)生物相容性差的透析膜的補體活化作用及被細菌污染的透析液中致熱源的作用均可激活單核細胞，使IL-1等升高[6]，從而使β2-M進一步升高。

1.2分子生物學 DRAO患者的淀粉樣沉積物中的β2-M存在生化結構上的變異，這種變異與AGE修飾有關。AGE是糖基化反應與氧化反應的共同產(chǎn)物，是一類含有多種特異成分的異質(zhì)結構，包含有N5-羧甲基賴氨酸(CML)、戊糖苷等結構分子，它與DRAO患者病情的嚴重程度及發(fā)病頻率密切相關[7]，慢性尿毒癥時，由于機體處于氧化反應增強的狀態(tài)，AGE的產(chǎn)生增加[8]。根據(jù)“AGE原位修飾學說”[9]，AGE在原位修飾組織中沉積的β2-M后即形成AGE-β2-M(酸性β2-M)，AGE-β2-M的形成是其分子本身通過非酶化的Maillard反應逐步發(fā)生羰基化和氧化反應后等電點降低的結果。Maillard反應是指由碳水化合物來源的羰基與蛋白質(zhì)的氨基連接形成schiff堿，分子發(fā)生可逆性重組，形成Amadori產(chǎn)物，然后再轉化成不可逆性AGE[10]。AGE-β2-M的組成成分10% 為糖化氧化反應的早中期產(chǎn)物-Amadori產(chǎn)物，1% 為AGE，其具有很強的相互交聯(lián)作用和趨化能力。AGE-β2-M是形成淀粉樣纖維沉積的先決條件，即β2-M必須被酸化后才能形成直徑約10 nm緊密成束的曲線狀纖維沉積。此外，一些循環(huán)和局部因素也可能促使β2-M形成纖維。Cu2+鍵聯(lián)、22-殘基K3肽在生理條件下有利于淀粉樣纖維的形成[11-12],而載脂蛋白E、蛋白多糖等淀粉樣蛋白相關分子可加速β2-M淀粉樣纖維形成[13]，這些分子與β2-M具有很強的親和力，DRAO時淀粉樣沉積物中含有一種淀粉樣P物質(zhì)(amyloid P component，SAP)，其可以增加淀粉樣纖維穩(wěn)定性，減少其清除，也利于β2-M淀粉樣纖維形成[14]。

1.3病理 構成骨關節(jié)組織主要成分的膠原被AGE修飾后與β2-M具有高度親和力[2]，使得AGE-β2-M大量、選擇性地沉積于骨關節(jié)組織，引起淀粉樣沉積物周圍炎性細胞浸潤，炎性細胞因子釋放，破骨細胞分化和(或)破骨細胞激活。炎癥反應的發(fā)生存在2種途徑[2](圖1)：(1)AGE-β2-M與單核細胞表面AGE受體(RAGE)結合后可以增加單核細胞的趨化性，引起單核巨噬細胞聚集，并刺激巨噬細胞產(chǎn)生促炎性因子(IL-1β)、TNF-α，引起炎癥反應；(2)人類關節(jié)滑膜細胞表面存在2種AGE受體：RAGE和AGER3[15]，AGE-β2-M通過RAGE介導途徑，刺激關節(jié)滑膜細胞引起單核細胞趨化反應，并進一步吸引單核/巨噬細胞，引起炎癥反應。破骨細胞的分化激活可能存在3條途徑[3](圖2):(1)炎性細胞因子作用于成骨細胞，使其在細胞表面表達受體激活因子(receptor activator of nuclear factor-κB ligand/osteoprotegerin ligand，RANKL/OPGL)。RANKL/OPGL進而直接作用于破骨細胞促進破骨細胞性骨吸收；(2)炎性細胞因子直接作用于破骨細胞，在缺乏RANKL/OPGL參與的情況下直接促進破骨細胞性骨吸收；(3)淀粉樣沉積物中的單核巨噬細胞于其細胞表面表達RANKL/OPGL，并通過其與破骨細胞的直接接觸來促進破骨細胞性骨吸收。

圖1 AGE-β2-M誘導單核、巨噬細胞募集和活化的機制

圖2 DRAO中可能存在的3種引起骨重吸收的途徑

2 DRAO的危險因素

2.1年齡 初始透析時年齡越大，越容易發(fā)生DRAO。β2-M的含量隨年齡增長而增加，這也提示為何慢性腎衰竭患者中老年人容易發(fā)生DRAO。

2.2透析持續(xù)時間 透析時間越長，越容易發(fā)生DRAO。國外報道透析時間在5年內(nèi)的其發(fā)生率低于50%，10年后高達65%，15年后發(fā)生率幾乎達100%。中日友好醫(yī)院報道慢性腎衰竭患者血液透析10年以上該病的發(fā)生率可達100%。

2.3透析液的純度 超純透析液可以降低DRAO的發(fā)生率及病情嚴重程度。超純透析液是指細菌生長小于1 cfu/L的透析液。透析液被細菌污染后能產(chǎn)生中、小分子致熱源物質(zhì)，其通過透析膜后可誘導單核細胞產(chǎn)生細胞因子，從而加速透析相關性骨關節(jié)病的進程。國外有研究發(fā)現(xiàn)提高透析液品質(zhì)有利于降低CTS的發(fā)生率[16-18]。

2.4透析膜的材質(zhì)及生物相容性 透析膜的材質(zhì)及生物相容性在DRAO的進程中有非常重要的作用。銅仿膜除了對污染透析液中的致熱源通透性高外，其本身還能激活補體，這些因素都會加速DRAO的進程。相比較而言，高通透性膜具有以下優(yōu)點：(1)對β2-M的清除率高；(2)對補體的活化無明顯影響，甚至可較低補體的活化；(3)對污染透析液中的致熱源具有清除作用。目前，由于透析材料生物相容性的提高，使得補體活化作用等降低，最終使引起組織損傷的炎癥反應的發(fā)生也降低。

2.5透析方式 目前，血液透析方式主要包括低通量血液透析、高通量血液透析及血液透析濾過等。研究表明，長期血液透析濾過能顯著清除血β2-M，有助于早期預防DRAO的發(fā)生[19-20]。容量控制的透析機上采用高通量濾過器進行血液透析，較低通量血液透析而言，更能有效清除血清中的β2-M[21]。

3 結 語

隨著血液透析技術的改善，維持血液透析患者長期存活率越來越高，使DRAO患者相應增多，如何改善其生活質(zhì)量顯得尤為重要。

慢性腎衰竭時，β2-M因不能排出而在體內(nèi)潴留，同時，由于透析因素的參與，使得循環(huán)中β2-M進一步升高，此為DRAO發(fā)生的基礎；β2-M與被AGE所修飾的膠原具有高度親和力，AGE-β2-M一旦與AGE-膠原結合，可在原位被AGE修飾，形成AGE-β2-M，AGE-β2-M沉積形成淀粉樣纖維；由于膠原蛋白是構成骨、關節(jié)組織的主要成分，所以β2-M首先選擇性沉積于骨關節(jié)周圍；并引起淀粉樣沉積物周圍炎性細胞浸潤，炎性細胞因子的釋放，破骨細胞分化和(或)破骨細胞激活，最終引起以局部破骨吸收為主要表現(xiàn)的溶骨性病變。另外，一些危險因素包括患者年齡、透析持續(xù)時間、透析液的純度、透析膜的材質(zhì)及生物相容性和透析方式等在DRAO的進程中也發(fā)揮著一定在作用。

目前，對于DRAO的發(fā)生機制的研究已取得初步成效，并為DRAO的治療提供了某些途徑，比如：通過局部抑制破骨細胞分化激活，并協(xié)同抗淀粉樣沉積和抗炎治療。但還有一系列機制尚未完全闡明，比如：AGE-β2-M選擇性沉積于骨關節(jié)組織的機制尚需進一步研究。β2-M介導的骨關節(jié)病變的臨床表現(xiàn)的機制并未闡明[22]。同時，對于DRAO時骨、關節(jié)組織炎癥和損傷機制理論還需進一步深化研究。諸如此類問題的解決，將可能為DRAO的防治提供更多途徑。

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