GPP方案治療老年人復發難治性NHL 34例療效觀察

陳慧華 楊蘭平 文玲波

惡性淋巴瘤(malignant lymphoma，ML)在我國常見惡性腫瘤中占第6位，根據WHO淋巴瘤分類(2001)分為霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma，HL)和非霍奇金淋巴瘤(non - Hodgkin’s lymphoma，NHL)兩大類。目前，中、高度侵襲性 NHL 的標準一線治療方案仍是以CHOP方案為主的綜合治療，治愈率為 50%～ 60%,但仍有一半左右的患者治療后不能緩解或緩解后復發,需用新的解救方案治療。國內外尚無標準的解救方案，國內外學者在這方面已做了較多探索，臨床上有很多挽救治療方案[1]，亦取得了一定成果。但對于老年復發或難治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，因患者體質及骨髓狀況不能耐受強烈化療[2]，治療難有成效。我科自2008年1月至2010年12月采用吉西他濱(GEM)聯合奧沙利鉑(LOHP)、強的松(PDN)治療34例老年復發難治性NHL，取得較好的效果，且較為安全，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

34例均為一線治療失敗的住院老年患者，有明確的病理及免疫組化診斷和可測量的病灶。男性22例、女性 12 例，年齡 62～75歲，中位年齡 68歲。按照 2001 年 WHO 淋巴類腫瘤性疾病分類，彌漫大 B 細胞淋巴病15例，間變大 B 細胞淋巴瘤9例，濾泡細胞淋巴瘤6例，外周 T 細胞淋巴瘤4例。化療前常規骨髓檢查及乳酸脫氫酶( LDH ) 檢測，按 Ann/Arbor分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期 9例。所有患者均應用過一線 CHOP(CTX+EPI+VCR+PDN)或COEP(CTX+VP-16+VCR+PDN)方案化療。34 例中骨髓侵犯6例,LDH 升高21 例。復發組20例，難治組14例。本組病例以 GEM 聯合LOHP、PDN方案進行治療，化療前血常規、尿常規、肝功能、腎功能、心肌酶、心臟彩超、心電圖檢查均示基本正常。卡氏評分>60分,預計生存期> 1個月,并且用藥前1個月內未進行任何化療和放療，有可測量或可評價的客觀指標。

1.2 治療方法

34例均采用 GEM 聯合LOHP、PDN方案化療。GEM 800～1 000 mg/m2+生理鹽水100 mL靜脈滴注 60 min，第1，8天；L-OHP 75 mg/m2+5% 葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注 3～4 h，第1天；強的松20～40 mg/m2，口服，第1～5天。21～28天為1個周期。化療前、后給予止吐藥格拉司瓊3 mg/次，治療同時給予營養心肌、保護肝臟等治療。化療間歇期每周復查血常規，觀察骨髓變化，若出現Ⅲ度以上骨髓抑制則給予粒細胞集落刺激因子皮下注射。連用2 個周期后評價療效，無效者更換方案，有效患者繼續應用，完全緩解后再應用 2 個周期，所有患者均應用 4～6 個周期。

1.3 療效評價

治療結束后所有患者復查肝、腎功能，行B 超、CT及MR等檢查，按 WHO實體瘤客觀療效評價標準判定，分為CR(完全緩解)：可見腫瘤完全消失，持續1個月以上；PR(部分緩解)：腫瘤縮小50% 以上，持續1個月以上；SD(穩定)：腫瘤縮小不到 25%或增大不超過25%；PD(進展)：腫瘤增大超出 25%或出現新病灶。總有效率 =[(CR+PR)/患者總數]×100%。不良反應評定按 WHO 抗癌藥毒性分級標準分為 0～Ⅳ度。

2 結果

2.1 近期療效

34例中完全緩解(CR)9例(26.5%)，部分緩解(PR)16例(47.1%)，穩定(SD)4例(11.8%)，進展(PD)5例 (14.7%)，總有效率(CR+PR)73.5%。

2.2 不良反應

主要不良反應為骨髓抑制及胃腸道反應，其中骨髓抑制Ⅱ度 12例(35.3%)，Ⅲ度 7例(20.6%)，Ⅳ度3例(8.8%)，少數患者出現輕、中度肝功能損害和皮疹,經對癥處理后緩解。無腎功能損害及心電圖改變，未發生治療相關性死亡。其中3例患者因出現 Ⅳ度骨髓抑制延長化療時間1周，給予粒細胞刺激因子升白細胞和抗菌素預防感染治療后，患者均能繼續下一療程化療。血小板減少者予以邁格爾(IL-11)升血小板治療，無1 例并發出血,也無1例輸注血小板，見表1。

表1 治療后不良反應比較(例)

3 討論

NHL是一組來源于淋巴網狀組織并與免疫關系密切的高度異質性惡性腫瘤，根據淋巴瘤亞型及細胞生物學行為選擇不同的化療方案[3]。CHOP方案是治療中、高度惡性NHL的標準方案，部分老年患者因考慮到EPI的心臟毒性，改用COEP方案，其治愈率為 30%～ 40%，仍有一半以上的患者治療后不能緩解或緩解后復發。由于初始耐藥或繼發耐藥的存在，復發或難治性NHL的治療仍是1個難題，目前沒有標準的化療方案，且對于老年患者，由于體質差，心臟、骨髓等各臟器功能欠佳，在二線治療方案的選擇上尤其受限。

吉西他濱(GEM)為1種新的胞嘧啶核菌衍生物，屬細胞周期特異性抗腫瘤藥物，主要作用于G1/S 期。GEM由胞嘧啶核菌脫酶代解，除了參與 DNA 以外，還對核菌酸還原酶具有抑制作用，首先抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶，減少細胞內代謝物的降解，具有自我增效的作用，抗瘤譜廣；消化道反應輕度，雖然血小板下降是其主要的劑量限制性毒性，但臨床上真正引起出血的很少，對于65歲以上的患者耐受性較好。國內王麗等[4]采用健擇低劑量持續輸注方法治療7例晚期惡性腫瘤病例,有效率為50%。

奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后的第3 代鉑類抗癌藥，與后兩者相比，同為鉑類抑制 DNA 合成的抗癌藥，但結構上存在差異，抗癌譜不完全相同，該藥在體外及活體內的臨床研究表明，對多種腫瘤有顯著抑制作用[5]。據 Germann 等報道[6]，22 例復發難治的 NHL 患者中，應用 L-OHP 治療后總有效率為40% (CR 1 例,PR 8 例)，中位緩解期長達27個月(5～ 44 個月)。另外，L-OHP與吉西他濱有協同增效作用[7]。本組病例化療，取得了73.5%的有效率。馬樹東等[8]報道的用吉西他濱聯合順鉑、潑尼松治療難治性、復發性NHL患者有效率為 73.3%；翟立廣等[9]報道的用吉西他濱聯合卡鉑、潑尼松方案治療復發或難治性NHL 4周期的有效率為 72.0%,與本組病例有效率接近，但在不良反應上，本組病例胃腸道反應輕，骨髓抑制較輕，且無腎毒性，患者容易耐受且生存質量較高，較順鉑、卡鉑有較大的優勢。

強的松( Prednisone) 屬中效糖皮質激素,具有抗炎、免疫抑制及抗過敏活性；對淋巴細胞性白血病及淋巴瘤具有溶解淋巴細胞作用，為細胞周期非特異性藥物，使淋巴細胞脂肪水解，阻止脂肪酸再酯化利用，導致細胞內脂肪酸堆積，引起細胞核破裂、細胞解體[10]，在NHL 的治療中起著重要的作用。同時，該藥聯合化療，可減輕化療藥物的胃腸道副反應。

本組應用 GEM聯合LOHP、PDN方案化療老年人復發、難治性NHL，總有效率(CR+PR)為73.5%。主要不良反應為骨髓抑制，以白細胞和血小板下降為主，Ⅲ +Ⅳ 度白細胞下降9例( 26.5%) ；Ⅲ度血小板下降 1例(2.9%)，Ⅰ、Ⅱ度肝功能損害8例(23.5%)，經護肝治療后均可以好轉，無明顯腎毒性，且胃腸道副反應輕，副反應可耐受且生存質量提高。根據本組觀察結果，本方案屬于高效低毒方案，可考慮作為老年人復發性及難治性 NHL 患者的一線治療方案或挽救性方案。

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[8]馬樹東,盛信秀,羅榮城,等.鹽酸吉西他濱治療霍奇金淋巴瘤〔J〕.中華腫瘤雜志,2002,24：619.

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[10]Crump M,Baetz T,Couban S,et al.Gemcitabine,dexamethasone,and cisplatin in patients with recurrent or refractory aggressi vehistology B-cell non- Hodgkin lymphoma：a phase Ⅱstudy by the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC- CTG)〔J〕.Cancer,2004,10(1)：1835.