3-羥基-1，4-環己二烯-1-羧酸乙酯的"一鍋法"合成

杜思全 陳東旭 陳存歸 朱鋼國

（浙江師范大學化學與生命科學學院，浙江 金華 321004）

1，4-環己二烯是常見的有機結構單元之一，它在許多天然產物和具有生理活性的藥物分子中廣泛存在，通過它能夠合成一些重要的醫藥化工中間體，所以，探索簡單有效地合成1，4-環己二烯化合物的方法非常重要。需要指出的是，1，4-環己二烯化合物穩定性較差，容易被氧化成具有芳香性的苯，所以它們的合成具有一定的挑戰性，合成方法也非常有限，其中Birch還原反應是一個合成1，4-環己二烯化合物的有用方法，但是該反應因為采用了金屬鋰或金屬鈉以及液氨等條件使得操作比較復雜，特別是官能團兼容性不佳，對于3-羥基-1，4-環己二烯-1-羧酸乙酯這樣復雜的1，4-環己二烯化合物不能適用。

3-羥基-1，4-環己二烯-1-羧酸乙酯（1）的結構式如圖1，它是一個重要的合成子，通過它經過簡單的化學轉化可以合成重要的植物源藥材—莽草酸，而我們知道，莽草酸是合成抗禽流感藥物—"達菲"的主要原料［1］。

圖1

從2003年禽流感疫情在全球爆發以來，基本上每年都要在世界各地發作。為了有效地對付禽流感疫情，大規模地合成抗禽流感藥物——"達菲"成為了一個重要而迫切的選擇，因此，社會對莽草酸的需求越來越大。盡管莽草酸可以從中藥——"八角"中分離得到，但是其含量有限，更重要的是分離提取成本非常高昂。為此，我們希望開發一條從3-羥基-1，4-環己二烯-1-羧酸乙酯（1）出發合成莽草酸的合成路線。首先，我們進行了3-羥基-1，4-環己二烯-1-羧酸乙酯（1）的合成研究，其合成計劃見圖2。其關鍵是原本分3步的化學反應即Diels-Alder反應、硅保護基脫保護和硝基消除反應在一個反應容器中進行，中間體T1和T2不需分離，這樣可以大大提高合成效率。

圖2

1 實驗部分

1.1 試劑

巴豆醛、三乙胺、丙烯酸乙酯、亞硝酸鈉、硝酸鈰銨、氟化鉀、1，8-二氮雜雙環［5.4.0］十一碳-7-烯（DBU）、甲磺酰氯、三甲基氯硅烷或三乙基氯硅烷等試劑皆為分析純。

1.2 實驗儀器

集熱式磁力攪拌器（鄭州長城科工貿有限公司），Bruker Avance 400MHz核磁共振儀，Agilent 7890A氣相色譜儀。

1.3 實驗方法

1.3.1 原料的制備

1.3.1.1 1，3-二丁烯基三甲基硅基醚（3a）的制備［2］

原料3a以巴豆醛為初始原料，用三乙胺做堿，在催化量的干燥氯化鋅作用下通過與三甲基氯硅烷室溫反應4h制得（圖3）。

圖3

在250mL的三頸燒瓶中加入干燥的三乙胺（61mL，440mmol）和無水氯化鋅粉末（0.9g，6mmol），反應體系先在室溫攪拌1h，再加入巴豆醛（14g，200mmol）的100mL乙醚溶液，攪拌5min后開始滴加三甲基氯硅烷（51mL，400mmol），0.5h內滴加完畢。反應體系回流4h后冷卻至室溫，加入干燥的石油醚100mL稀釋，有機液用一段短的氧化鋁柱（4cm）過濾，濃縮過濾液，減壓蒸餾得到化合物1（25g，產率：86％），沸點：131℃，化合物3b的合成同上，產率：92％?；衔?a的1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ6.54（d，J=11.9Hz，1H），6.22（ddd，J=10.3，6.5，4.3Hz，1H），5.73（dd，J=11.9，11.1Hz，1H），4.99（m，1H），4.83（d，J=10.3Hz，1H），0.22（s，9H）。

1.3.1.2 3-硝基丙烯酸乙酯（4）的合成［3］

參照文獻［3］，以丙烯酸乙酯為初始原料，在硝酸鈰銨的存在下與亞硝酸鈉進行反應，繼而在三乙胺的存在下與甲磺酰氯反應制得，圖解如下（圖4）：

圖4

在500mL的三頸燒瓶中加入丙烯酸乙酯（10g，100mmol）、亞硝酸鈉（17.3g，250mmol）和250mL乙腈，冰浴下加入硝酸鈰胺（11.0g，200mmol）后室溫反應過夜。反應體系加水100mL淬滅，用乙酸乙酯（50mL）萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗，無水硫酸鈉干燥。旋轉蒸發除去溶劑后得到的殘留液溶解在干燥的100mL二氯甲烷中，在-20℃加入甲磺酰氯（20mL，200mmol）和三乙胺（40mL，300mmol），薄層色譜跟蹤反應進程，反應結束后倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。硅膠（300～400目）柱層析分離（洗脫液：石油醚/乙酸乙酯=5/1）得黃色固體6.5g（產率：45％），熔點：40℃～41℃，1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ1.33（t，J=7.2Hz，3H），4.35（q，J=7.2Hz，2H），7.08（d，J=14.4Hz，1H），7.69（d，J=14.4Hz，1H）；13C NMR（CDCl3，100MHz）：δ13.8，62.4，127.6，148.8，162.6。1.3.2 3-羥基-1，4-環己二烯-1-羧酸乙酯的"一鍋法"合成

在250mL的三頸燒瓶中加入1，3-二丁烯基三甲基硅基醚（3a）（15g，105mmol）和3-硝基丙烯酸乙酯（4）（14.5g，100mmol），反應體系先在室溫劇烈攪拌h（用氣相色譜跟蹤反應），反應完全后停止攪拌加入50mL甲醇溶解后加入氟化鉀（18.8g，200mmol），繼續攪拌2h后加入50mL四氫呋喃及1，8-二氮雜雙環［5.4.0］十一碳-7-烯22.5g，室溫反應3h后停止反應。反應體系加50mL水淬滅，乙酸乙酯（50mL）萃取三次，有機相合并后先用10％的鹽酸溶液（20mL）洗、再用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。硅膠（300～400目）柱層析分離（洗脫液：石油醚/乙酸乙酯=6/1）得無色液體1.3g（產率：75％）。無色液體的1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ1.30（t，J=7.2Hz，3H），2.02（br，s，1H），2.82～2.95（m，2H），4.21（q，J=7.2Hz，2H），4.73（bs，1H），5.84～5.90（m，1H），5.94～5.99（m，1H），6.95～6.98（m，1H）；13C NMR（CDCl3，100MHz）：δ14.2，25.9，60.8，62.8，126.3，126.5，129.6，136.8，166.7；Anal.Calcd.for C9H12O3，HRMS（ESI）：Cacl.168.0786，Found：168.0784。

2 結果與討論

2.1 Diels-Alder反應條件研究

首先，我們對1，3-二丁烯基三甲基硅基醚（3a）和3-硝基丙烯酸乙酯（4）制備中間體T1的Diels-Alder反應進行了研究。

表1 Diels-Alder反應條件優化

a：Isolated yields.b：3b was used.

盡管我們知道路易斯酸催化劑可以促進Diels-Alder反應，但是由于1，3-二丁烯基三甲基硅基醚在酸性條件下不穩定，加上化合物4是個很強的Diels-Alder反應受體，因此，我們未考慮外加促進劑，只對反應的溶劑進行了優化。由表1的數據可知，該Diels-Alder反應在苯中室溫的條件下反應，產率最佳，以85％的產率得到環化產物（entry 3，Table 1）。需要指出的是，該反應在無溶劑的條件下進行，結果也很理想，以81％的產率得到Deils-Alder反應產物（entry 7，Table 1），盡管產率略有下降，但是它可以避免有毒溶劑苯的使用，有利于后續"一鍋法"操作的進行。

此外，我們也研究了硅原子上取代基對該Deils-Alder反應的影響，區別不大，例如化合物3b和4以78％的產率得到了相應的環化產物。

2.2 硅保護基的脫除反應研究

接下來，我們對硅保護基的脫除反應進行了研究。我們發現，在Deils-Alder反應結束后，簡單的加入2mol/L鹽酸就能將三甲基硅基脫保護，但是產率較低只有46％（entry 1，Table 2）；HOAc/H2O體系的產率稍好，達到了57％（entry 2，Table 2）；常用的脫硅試劑四丁基氟化胺，在使硅基脫除的同時也發生了硝基的消除（entry 3，Table 2）；當以2倍物質的量的二水氟化鉀為脫保護試劑時，在甲醇中室溫反應3h，以90％的產率得到了三甲基硅基消除產物（entry 5，Table 2）。與之對應的是，三乙基硅基（TES）的消除相對困難些，例如，盡管T1a在KF的存在下很順利地發生了硅保護基的脫除，而化合物T1b在此條件下則基本沒有反應（entry 7，Table 2）。

表2 硅保護基的脫除

a Isolated yields.b compound 1 was obtained in 20％yield.c compound T1b was used.

2.3 硝基的消除反應研究

主要考察了一些常見的堿和溶劑等反應條件。例如，K2CO3或KOH在甲醇溶劑中的確能夠促使硝基發生消除，但是產率較低，一個主要的原因是發生了酯交換反應得到了3-羥基-1，4-環己二烯-1-羧酸甲酯。于是，我們接下來嘗試了非醇類溶劑的反應。Cs2CO3/DMSO的體系以42％的產率得到了化合物1。最后，我們發現，1，8-二氮雜雙環［5.4.0］十一碳-7-烯（DBU）的使用高產率（84％）地得到了硝基消除產物（entry 6，Table 3）。于是，我們選取DBU作為硝基消除步驟的堿。

表3 硝基的消除反應條件優化

2.4 “一鍋法”操作步驟的實現

在對以上三步反應的條件分別進行優化之后，我們最后嘗試了3-羥基-1，4-環己二烯-1-羧酸乙酯（1）的"一鍋法"合成。為了使三步化學反應能在一步進行，減少溶劑的使用和污染排放，我們決定用前面發現的無溶劑條件進行Diels-Alder反應，接著加入甲醇和氟化鉀，進行硅保護基的脫除，然后，將甲醇旋轉蒸發除去，加入四氫呋喃溶解，用DBU進行硝基的消除。經過大量的實驗探索，包括對各步反應的試劑用量及反應濃度進行了研究之后，我們終于成功地實現了3-羥基-1，4-環己二烯-1-羧酸乙酯（1）的"一鍋法"合成。具體步驟見1.3.2。產率達到了75％，比原先的分三步進行有所提高。

3 結論

本文開發了一個基于Diels-Alder反應的3-羥基-1，4-環己二烯-1-羧酸乙酯的"一鍋法"合成方法。該法將Diels-Alder反應、硅保護基脫保護和硝基消除反應的"一鍋法"進行，避免了中間體分離，在節約試劑使用的同時減少了污染排放，大大提高了合成效率，符合當前節能減排、綠色化工的發展趨勢。目前我們正在對3-羥基-1，4-環己二烯-1-羧酸乙酯在莽草酸及達菲合成中的運用情況進行研究。

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