3-（3'-戊基醚）-1，4-環己二烯-1-羧酸乙酯的合成

孔黎春 陳東旭 朱鋼國

（浙江師范大學化學與生命科學學院，浙江 金華 321004）

禽流感病毒近年來一直困擾著人類社會。2005年，我國及全世界都暴發了高致病性禽流感，成為既SARS之后，世界流行病歷史上的又一次重大事件。近幾年禽流感病毒的傳播歷史告訴我們：禽流感病毒已經成功地跨越了種群界限，實現了由禽到人的傳播。因此，如何有效地預防和治療禽流感是當前社會的一個重要課題。到目前為止，達菲（tamiflu）已被證明是治療禽流感的首選藥物，它屬于環己烯結構的神經氨酸酶抑制劑，結構式如下：

圖1

達菲是瑞士羅氏公司1999年開發的流感藥物，他們是以我國傳統中藥八角茴香中的莽草酸為原料合成的，因為八角茴香中莽草酸的含量一般在0.16mg/g以下，所以達菲的大規模合成存在困難。因此，發展新的、能夠大規模合成的達菲合成路線非常重要。國內外許多課題組在這方面做了成功的嘗試［1］，例如，臺灣中央研究院翁啟慧教授發展了一條從糖類化合物出發的合成路線［2］。最近，上海有機化學研究所的馬大為教授等人報導了一條有機催化的醛與2-胺基硝基乙烯的不對稱Michael加成的合成策略［3］。

通過對達菲的反合成分析，我們認為達菲可以通過化合物1經過不對稱氮雜環丙烷化和氮雜環丙烷開環反應得到（圖1）。于是，我們首先研究了化合物3-（3'-戊基醚）-1，4-環己二烯-1-羧酸乙酯（1）的合成。

值得注意的是，3-（3'-戊基醚）-1，4-環己二烯-1-羧酸乙酯（1）是一種1，4-環己二烯衍生物，通常1，4-環己二烯化合物的穩定性較差，容易發生芳構化反應轉變成芳環化合物，所以它們的合成具有較高的難度。我們知道，Birch反應是一個制備1，4-環己二烯衍生物的有效方法，但是化合物1中含有酯基，在鈉/液氨體系中不能穩定存在，因此不能用Birch反應進行合成。為了合成3-（3'-戊醚）-1，4-環己二烯-1-羧酸乙酯（1），我們制定了如下的合成路線（圖2）：

圖2

1 實驗部分

1.1 試劑

甲酸-3-戊醇酯、烯丙基溴、三苯基膦、三乙胺、丙烯酸乙酯、亞硝酸鈉、硝酸鈰銨、正丁基鋰、碳酸銫、1，8-二氮雜雙環［5.4.0］十一碳-7-烯（DBU）、甲磺酰氯等試劑皆為分析純。

1.2 實驗儀器

IKA磁力攪拌器，Bruker Avance 400MHz核磁共振儀，Agilent 7890A氣相色譜儀。

1.3 實驗方法

1.3.1 原料的制備

1.3.1.1 烯丙基三苯基溴化膦（3）的制備

在1L的三頸燒瓶中加入烯丙基溴（42mL，0.52mol）、三苯基膦（131g，0.5mol）和干燥的甲苯700mL，室溫攪拌過夜，停止反應，過濾，產物用50mL石油醚洗兩次，干燥過夜得烯丙基三苯基溴化膦（3）165g（產率：86％）；熔點：209℃～211℃。1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ，4.74（dd，2H，J=6.6，15.4Hz），5.41～5.46（m，1H），5.5～5.85（m，2H），7.60～7.89（m，15H）；31P NMR（CDCl3，161.9MHz）：δ，22.1。

1.3.1.2 1，3-丁二烯基-3-戊基醚（4）的制備

化合物4以甲酸-3-戊醇酯和烯丙基三苯基溴化膦（3）為初始原料，在丁基鋰作用下四氫呋喃中反應制得（圖3）。

圖3

在250mL的三頸燒瓶中加入烯丙基三苯基溴化膦（40g，105mmol）和100mL無水四氫呋喃，將反應體系冷卻至-78℃后加入2.5mol/L的正丁基鋰溶液（44mL，110mmol），攪拌30min后加入甲酸-3-戊醇酯（11.6g，100mmol），反應體系升至室溫后回流3h，冷卻，加飽和氯化銨溶液淬滅，乙醚萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮過濾液，減壓蒸餾得到化合物4（9.1g，產率：65％），沸點：82℃/40mmHg；1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ0.86～0.93（m，6H），1.35～1.58（m，4H），3.54（t，J=3.0Hz，1H），4.74（d，J=5.1Hz，1H），4.92（d，J=8.4Hz，1H），6.43～6.50（m，1H），5.60（t，J=6.4Hz，1H），6.45（d，J=6.1Hz，1H）。

1.3.1.3 3-硝基丙烯酸乙酯（5）的合成

3-硝基丙烯酸乙酯（5）的合成參照我們以前的文獻［4］，產率：45％，熔點：40℃～41℃；1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ1.33（t，J=7.2Hz，3H），4.35（q，J=7.2Hz，2H），7.08（d，J=14.4Hz，1H），7.69（d，J=14.4Hz，1H）；13C NMR（CDCl3，100MHz）：δ13.8，62.4，127.6，148.8，162.6。

1.3.1.4 化合物6的合成

在100mL的三頸燒瓶中加入1，3-丁二烯基-3-戊基醚（4）（7.5g，52mmol）、3-硝基丙烯酸乙酯（5）（7.2g，50mmol）和50mL干燥的甲苯，反應體系在室溫攪拌4h（用氣相色譜跟蹤反應）后停止攪拌，濃縮反應液。殘留液過一段短硅膠柱（5cm）得化合物6的粗產品11.0g（產率：77％），產品未做進一步純化直接用于下一步反應。

1.3.1.5 3-（3'-戊基醚）-1，4-環己二烯-1-羧酸乙酯（1）的合成

在100mL的三頸燒瓶中加入化合物6（5.7g，20mmol）、90％的乙醇30mL，碳酸銫（7.8g，24mmol），反應體系在40℃反應過夜，冷卻后用旋轉蒸發除去乙醇，殘留液加20mL水溶解，乙酸乙酯萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸發除去溶劑。柱層析分離（硅膠300～400目）得3-（3'-戊基醚）-1，4-環己二烯-1-羧酸乙酯（1）3.4g（產率：70％），為無色液體。1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ0.85～0.97（m，6H），1.29（t，J=7.2Hz，3H），1.45～1.59（m，4H），2.73～3.01（m，2H），3.33～3.42（m，1H），4.22（q，J=7.2Hz，2H），4.49（br，1H），5.80～5.88（m，1H），5.92～6.01（m，1H），6.91～6.97（m，1H）；13C NMR（CDCl3，100MHz）：δ9.7，9.8，14.2，26.0，26.8，26.9，60.6，68.7，81.3，124.9，126.5，129.9，135.6，166.6；HRMS（ESI）calcd for C14H22O3（M+）238.1569，Found 238.1570。

2 結果與討論

2.1 1，3-丁二烯基-3-戊基醚（4）的合成反應研究

首先，我們運用wittig反應對1，3-丁二烯基-3-戊基醚（4）進行了合成，其條件優化結果如下：

表1 Wittig反應條件優化

為了使以上的反應能夠順利進行，堿的選擇非常關鍵。通常丁基鋰、叔丁醇鈉等強堿可以用于膦葉立德的生成，于是，我們首先以四氫呋喃做溶劑，考察了以上幾種堿對該反應的影響。由上表可見，相比較而言，正丁基鋰效果最佳（entry 3，Table 1），以49％的產率得到化合物4。接著，我們以正丁基鋰做堿，對其它溶劑進行了考察。我們發現，無水乙醚也能順利地得到化合物4，不過產率比較低，只有42％。該反應產率較低，可能是由于這是一個酯羰基的wittig反應，其活性相對較低造成的，對此，提高該反應溫度將可能有利于該反應的進行。于是，我們在反應體系生成膦葉立德之后將反應體系升溫至回流進行反應，果然，產率有明顯提高，以65％的產率得到了化合物4（entry 5，Table 1）。

2.2 Diels-Alder反應研究

接著，我們對1，3-丁二烯基-3-戊基醚（4）和3-硝基丙烯酸乙酯（5）的Diels-Alder反應進行了研究，其結果如下：

表2 Diels-Alder反應條件優化

由表2可見，該Diels-Alder反應在室溫下就能順利進行，因為該反應活性較高，我們未考慮使用Diels-Alder的促進劑，僅對反應溶劑進行了篩選。研究發現，甲苯是該反應的最佳溶劑（entry 4，Table 2）以77％的產率得到了Deils-Alder反應產物6。我也嘗試了將該反應在無溶劑的條件下進行反應，但是僅以26％的產率得到了相應的化合物6（entry 5，Table 2）。

2.3 硝基的消除反應研究

最后，我們對硝基的消除反應進行了研究，主要考察了反應所用的堿和溶劑等反應條件。根據我們以前的研究［4］，我們發現，DBU能夠順利地使硝基發生消除，以62％的產率得到了相應的產物1（entry 1，Table 3）。因為在該反應條件下，我們也觀察到了相應的脫氫芳構化副產物，所以，我們接著對反應條件進行了進一步的篩選。以甲醇做溶劑，除了堿性較弱的K3PO4外該反應都能順利發生，例如，K2CO3或KOH在甲醇溶劑中都能夠促使硝基發生消除，但是產率較低。一個主要的原因是發生了酯交換反應得到了3-（3'-戊基醚）-1，4-環己二烯-1-羧酸甲酯副產物。為了避免這一副反應，我們接下來嘗試了乙醇做為反應的溶劑。結果發現，用乙醇作為溶劑可以有效地避免這一酯交換副反應的發生，產率有了明顯的升高，達到了55％（entry 8，Table 3）。進一步的研究發現，少量水的加入有助于反應的進行，當以90％的乙醇為溶劑時，反應以70％的產率得到了3-（3'-戊基醚）-1，4-環己二烯-1-羧酸乙酯（entry 9，Table 3）。

表3 硝基的消除反應條件優化

3 結論

本文從商品化試劑甲酸-3-戊醇酯出發，通過wittig反應合成了1，3-丁二烯基-3-戊基醚、然后以此為原料與3-硝基丙烯酸乙酯經Diels-Alder反應和硝基消除反應以兩步54％的總產率順利地合成了3-（3'-戊基醚）-1，4-環己二烯-1-羧酸乙酯，最長線性步驟只有3步，適用大規模合成，為后續的抗禽流感藥物-達菲的合成提供了關鍵中間體。

［1］Sun H，Lin Y，Wu，Y，et al.A survey of synthetic approaches to anti-influenza drug tamiflu［J］.Chin.J.Org.Chem.，2009，29：1869-1889.

［2］Shie J，Fang J，Wang S，et al.Synthesis of tamiflu and its phosphonate congeners possessing potent anti-influenza activity［J］.J.Am.Chem.Soc.，2007，129：11892-11893.

［3］Zhu S，Yu S，Wang Y，et al.Organocatalytic michael addition of aldehydes to potected 2-amino-1-nitroethenes：the practical syntheses of oseltamivir（tamiflu）and substituted 3-aminopyrrolidines［J］.Angew.Chem.，Int.Ed.，2010，49：4656-4660.

［4］杜思全，陳東旭，等.3-羥基-1，4-環己二烯-1-羧酸乙酯的"一鍋法"合成［J］.浙江化工，2012，43（7）：16-18.