2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯的合成工藝研究

黃 敏 潘建林

（杭州師范大學材料與化學化工學院，浙江 杭州 310036）

吡啶類化合物廣泛的存在于自然界中，很多生物堿都具有吡啶環(huán)的結構，例如維生素PP、維生素B6、輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ［1］。吡啶類化合物最初是從煤焦油中提取的，此法制取吡啶類化合物在整個工業(yè)生產中所占比例很小。隨著我國經濟增長對吡啶類化合物需求量的增加和吡啶類化合物合成技術的發(fā)展，我國吡啶類化合物的生產、消費和出口已占全球吡啶類化合物的30％［2］。

吡啶類化合物主要用于生產藥物和藥物中間體，應用非常廣泛，深加工前景相當廣闊，是我國亟待發(fā)展的精細化學品之一。2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯在化工和制藥方面具有不可替代的作用，以其為原料可以合成多種化工和藥物中間體，在工業(yè)合成中具有重要意義。國外有一些制備2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯的報道。專利WO2010070126［3］報道了以6-甲基-2-吡啶腈為原料，先對其水解生成6-甲基-2-吡啶甲酸，再用甲醇在硫酸的催化下生成相應的酯，后用NBS（N-溴代丁二酰亞胺）反應生成2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯，見圖1。該路線收率低，成本高，特別是與NBS反應這步，反應條件不易控制，且會產生二溴取代等雜質，分離困難，不適合大規(guī)模的工業(yè)化生產。

圖1

文獻［4］報道了以2，6-吡啶二甲酸為原料合成2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯，見圖2。該方法首先將2，6-吡啶二甲酸與甲醇在硫酸催化條件下反應生成2，6-吡啶二甲酸甲酯，再用硼氫化鈉把一側的酯還原成羥甲基，最后用三溴化磷反應得到2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯。該路線反應條件容易控制，雜質少，產率高。本文以路線2為基礎，改進2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯的合成路線，考慮將其工業(yè)化的可能性。

圖2

1 實驗部分

1.1 儀器及試劑

X-5型精密顯微熔點測定儀（北京福凱儀器有限公司），5975型質譜儀（美國Agilent公司），AV-400核磁共振儀（德國Bruker公司）。

2，6-吡啶二甲酸（衢州市九洲化工有限公司），其他試劑均為市售分析純或化學純，反應過程用薄層硅膠板（TLC）跟蹤監(jiān)測。

1.2 實驗步驟

1.2.1 2，6-吡啶二甲酸甲酯的合成

在裝有溫度計、回流冷凝管和機械攪拌的500mL三口燒瓶中，加入甲醇（208mL，5.14mol）和2，6-吡啶二甲酸（50.0g，0.30mol），攪拌下滴加濃硫酸（5mL）。滴完后緩慢升溫至72℃左右，回流約4h，TLC跟蹤，反應完畢后停止加熱，繼續(xù)攪拌使其冷卻至室溫，倒入到200mL左右的冰水中，有白色固體沉淀，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，使其pH值為7～8。抽濾，水洗濾餅2次，烘干得到白色固體。母液用二氯甲烷（45mL）萃取3次，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去有機溶劑，總計得白色固體（50.3g，收率87.5％）。m.p：122.1℃～123.8℃；1H NMR（400MHz，CDCl3），δ：4.04（s，6H），8.02～8.34（m，3H）；MSm/z：195（M+），136，122。

1.2.2 2-羥甲基-6-吡啶甲酸甲酯的合成

在裝有溫度計和機械攪拌的1000mL的三口燒瓶中，加入2，6-吡啶二甲酸甲酯（40g，0.21mol），然后加入甲醇/二氯甲烷（7：3）的混合溶劑（560mL），冰水浴，攪拌，分批加入硼氫化鈉（17.5g，0.46mol），控制溫度在10℃左右。反應大約2h，TLC跟蹤，反應完畢后，用飽和氯化銨溶液中和，產生大量白色固體，抽濾，水洗濾餅2次，減壓除去濾液中的甲醇，用二氯甲烷（125mL）萃取3次，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去有機溶劑得到白色固體（24.4g，收率70.0％）。m.p：86.4℃～88.1℃；1H NMR（400MHz，CDCl3），δ：3.41（s，1H），3.98（m，3H），4.86（s，2H），7.56～8.03（m，3H）；MSm/z：167（M+），109，91。

1.2.3 2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯的合成

在裝有溫度計、回流冷凝管和機械攪拌的500mL的三口燒瓶中，加入異丙醇（120mL）和2-羥甲基-6-吡啶甲酸甲酯吡啶（10g，0.06mol），冰水浴，攪拌下緩慢滴加三溴化磷（30mL，0.32mol）。滴加完畢后，室溫下攪拌30min，緩慢升溫至70℃左右，保溫約4h，TLC跟蹤，反應完畢后，攪拌冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，使其pH值為8左右。用乙酸乙酯（150mL）萃取3次，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去有機溶劑得到白色固體（13.2g，收率95.7％）。m.p：96.6℃～97.9℃；1H NMR（400MHz，CDCl3），δ：4.01（s，3H）；4.63（s，2H），7.67～8.04（m，3H）；MSm/z：229（M+），171，91。

2 結論

本文以2，6-吡啶二甲酸為原料，經酯化、還原、溴化反應合成2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯，總收率為58.6％。該方法原料易得，相對于圖1路線，避免使用NBS作為溴化劑，收率顯著提高。且該方法反應條件溫和，易于控制，反應步驟短，適合工業(yè)化生產。

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［4］Zeng Xianshun，David Coquière，Aurélie Alenda，et al.Efficient synthesis of calix［6］tmpa：A new calix［6］azacryptand with unique conformational and host-guest properties［J］.Chem Eur J，2006，12：6393-6402.

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