糖尿病患者的降壓治療——如何選擇最佳降壓策略?

唐杰 等

糖尿病患者的降壓治療
——如何選擇最佳降壓策略?

唐杰 等

糖尿病患者具有較高的心血管疾病發生風險，而后者是引起糖尿病患者過早死亡的主要原因。危險因素和合并癥的治療，諸如高血壓，尤為重要并可有效預防心血管事件。糖尿病患者血壓應控制在140/90mmHg以下，并盡可能降至130～135/85 mmHg，但目前支持這一目標的證據不足。應啟用強化生活方式干預和多種降壓藥物聯合治療促使血壓達標。在聯合治療中應包括一種ACEI類藥物，根據ACCOMPLISH試驗，ACEI和CCB聯合為首選用藥方案。

引言

全球糖尿病患病人數估計已經達到3.46億，WHO預計糖尿病死亡率在2005 到2030年間將翻一番。更令人擔憂的是很多糖尿病患者未得到確診。糖尿病患病率呈指數式增長的主要原因在于靜坐時間延長、生活方式改變和肥胖。

與非糖尿病患者相比，糖尿病患者心血管疾病發生風險更高，粥樣硬化病灶更廣泛，發展也更為迅速。心血管疾病亦成為2型糖尿病（T2DM）患者過早死亡的主要原因。一項包含102項前瞻性研究，涉及698,782研究對象，總隨訪時間達到849萬年的Meta分析顯示，糖尿病患者的冠心病、大卒中和死亡風險較其他血管病發生風險高出2倍。當患者合并高血壓病時，心血管疾病的患病風險更高，同時合并糖尿病和高血壓病的患者較無糖尿病和高血壓的患者，心血管患病風險大約升高4倍。盡管在急性心肌梗死后治療方案已經得到改善并得以降低總致殘率和總死亡率，但在糖尿病和非糖尿病患者之間，致殘率和致死率仍然存在差別。造成這一現象的原因可能是糖尿病患者存在冠脈彌散性斑塊形成，糖尿病心肌病，自主神經病變，心率增快，血栓形成增多或纖溶系統的功能減退。

隨訪研究顯示，未發生過心肌梗死的糖尿病患者與曾經發生心梗的非糖尿病患者具有相似的致死性冠脈病的患病風險。盡管糖尿病增加心血管事件的患病風險，但最近發表的Framingham隊列研究顯示，很多危險因素歸因于合并存在的高血壓病（圖1）。本文將選擇性的就糖尿病合并高血壓病的相關研究和指南作一綜述。

圖1 Framingham 隊列研究(4年風險)中糖尿病患者的高血壓問題

糖尿病患者的血壓控制目標

根據主要高血壓病指南，諸如歐洲高血壓學會（ESH）和美國高血壓預防檢測評估和治療全國聯合委員會頒布的指南，高血壓病被定義為血壓高于140/90 mmHg。然而，真實的高血壓界值和特定患者的潛在器官損害情況評估必須基于每名患者的總心血管患病風險。目前多數高血壓指南推薦糖尿病患者的血壓應降至更低（＜130/80mmHg），因為糖尿病患者的心血管終點事件發生風險更高。然而，支持對血壓正常高值的糖尿病患者實行降壓治療以及收縮壓降至130mmHg以下的證據尚不足。ESH高血壓指南的最新修正版重新將糖尿病患者的血壓控制目標調回＜140/90mmHg，并應接近130/80mmHg，而不是低于這個數值。

HOT研究的結果顯示，在糖尿病亞組中，主要心血管事件的患病風險在舒張壓小于80mmHg組是舒張壓小于90 mmHg組的一半。UKPDS在 1997年的隨訪研究顯示，強化降壓組（平均血壓144/82mmHg，目標值＜150/85mmHg）較常規組（平均血壓154/87mmHg,目標值＜180/106 mmHg）的微血管并發癥、卒中及糖尿病相關性終點事件的發生率均顯著降低；但在心肌梗死和全因死亡率上無差別。然而，這一效應并未隨著時間的推移而保持下來，表明必須維持良好的血壓水平從而使得發生并發癥的風險降至最低。UKPDS此后進行的10年隨訪研究的結果已于2008年發表，顯示強化降壓策略與持續性心血管事件患病率的減少無相關性。但是，UKPDS的血壓亞組研究并未對此詳細說明，而且很可能缺乏足夠的效能（844名患者）來證明10年前降壓治療的作用，因為當時隨機分配的治療方案并未一直維持。

盡管ACCORD研究的結論具有爭議，最新發表的指南仍然基于其中的某些結論放寬了目標值。ACCORD研究對血壓的亞組分析顯示，糖尿病患者將收縮壓控制在120mmHg以下（強化治療組）較140mmHg以下（標準治療組）更為恰當。平均隨訪4.7年后，強化組并未顯著降低每年心肌梗死、卒中、復合終點事件或心血管終點事件（1.87% vs 2.09%；危害比：0.88；95%CI 0.73～1.06）。然而，卒中發生率顯著降低（非致命性卒中降低37%，總卒中率降低41%），表明收縮壓低于130mmHg可在卒中預防中獲益，但對其他心血管事件的預防無作用。強化治療的確增加了主要不良事件，包括癥狀性低血壓，心動過緩，心律失常，高鉀血癥。然而，亦有人爭論ACCORD研究的效能不足，而且降壓和降糖治療存在相互作用。新近發表的分析血壓與心血管事件關系的ONTARGET研究的結果與ACCORD研究相似。

Bangalore等發表的一篇meta分析顯示，與標準治療組（SBP ≤140mmHg）相比，強化治療組（SBP ≤135mmHg）能夠使全因死亡率降低10%（OR: 0.90，95%CI 0.83～0.98），卒中降低17%，但嚴重不良事件增加20%。然而，在其他大血管并發癥和微血管并發癥（心臟、腎臟、視網膜）方面未發現顯著差異。

ESH在2009年發表的Task Force文件推薦應將收縮壓控制在140 mmHg以下有利于降低亞臨床器官損害。無癥狀性的心血管系統及腎臟改變是危險因素（如高血壓）造成心血管事件和死亡過程的關鍵過渡。一旦出現亞臨床器官損害（尤其是微量白蛋白尿或蛋白尿），在血壓處于正常高值時即應開始干預。對于糖尿病患者，同時測量坐立位血壓十分重要，因為自主神經病變常常導致體位性低血壓。

糖尿病患者出現單純收縮期高血壓的幾率更大。由于自主神經病變，患者的夜間高血壓及心率過快的控制較非糖尿病患者更差。

糖尿病患者的降壓治療

非藥物性治療策略，諸如低鹽飲食，減肥，體育鍛煉，限制酒精攝入，已被meta分析證明存在降壓作用。然而，要血壓降至140/90 mmHg的目標值（高危人群還應降至更低），則需要啟用藥物降壓。在ESH/歐洲心臟學會頒布的指南中，噻嗪類利尿劑，β受體阻滯劑，鈣拮抗劑（CCB），血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）為起始或維持降壓的推薦藥物，無論單藥治療還是聯合用藥（圖2）。但在英國的指南中，β受體阻滯劑降為二線藥物；而美國預防檢測評價和治療高血壓病全國聯合委員會主要基于ALLHAT研究的結果，認為噻嗪類利尿劑的降壓效果顯著。一項包含21項隨機對照研究和33,395名合并高血壓的糖尿病患者的大型meta分析結果顯示，ACEI,ARB,CCB和利尿劑/β受體阻滯劑在預防主要心血管事件方面的作用相似。然而，大多數患者需要多種藥物聯合治療（通常達到了3～4種不同藥物）方能達標，而且不幸的是，很多患者仍然得不到或得不到足夠治療，尤其是女性和未成年患者。據估計，在美國僅有30%的糖尿病患者血壓達標（＜130/80mmHg）。

所有的藥物均能降壓，但是主要的降壓作用是通過大量試驗中血壓的降低值本身來評估，而在很大程度上獨立于所應用的藥物之外。然而，不同的藥物對防治靶器官損害和心血管事件的作用卻存在差異。治療應根據特定個體合并的危險因素和疾病、年齡、生化和血液動力學檢測值來制定。

不同藥物對糖尿病的發展過程的影響亦各不相同。一項聯網meta分析顯示，不同藥物與新發糖尿病的OR值各不相同，其中以利尿劑為參照（OR=1），ARB為0.62 (0.51～0.77)，ACEI為0.67(0.57～0.79)，對照組為0.75 (0.63～0.89)，CCB為0.79(0.67～0.92)，β受體阻滯劑為0.93 (0.78～1.11)。毫無疑問，β受體阻滯劑和利尿劑，尤其是聯用時具有代謝副作用，并增加糖尿病易感人群的患病風險。因此ESH反對在具有糖尿病高危因素的患者中聯用利尿劑和β受體阻滯劑。

RAS阻滯劑（ACEI和ARB）

ACEI通過抑制血管緊張素轉換酶，阻止血管緊張素I轉化為血管緊張素II。血管緊張素II減少不僅導致血管擴張，還能減少血管緊張素II對心血管系統的潛在破壞作用，諸如對心臟、血管、腎臟造成結構性破壞。但ACEI抑制緩激肽的分解從而增加其在機體中的水平而導致副作用的產生（咳嗽）。ARB通過阻斷血管緊張素Ⅱ1型受體而導致血管擴張。正因為其選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ1型受體，因此不會導致緩激肽和其他可能的血管活性肽的積累而產生咳嗽的副作用。

圖2 2007年ESH/ESC指南中抗高血壓藥物治療建議

圖3 高血壓與心衰研究中各類降壓藥新發糖尿病風險比較

糖尿病患者往往需要聯合治療來有效降壓，因此如何選擇初始治療藥物并不重要。然而，大多數情況下必須使用RAS系統阻斷劑，因為其具有靶器官保護作用，對尿蛋白陽性的糖尿病腎病患者尤其如此。大型高血壓和心力衰竭研究亦顯示在新發糖尿病方面對RAS系統阻斷劑有利（圖3）。因此，對于合并糖尿病和高血壓病的患者，若同時存在心血管疾病或腎病，包括微量白蛋白尿，或合并其他心血管危險因素，則應使用ACEI或ARB。

LIFE研究對糖尿病人群（1,195名患者）進行亞組分析顯示，與β受體阻滯劑組（阿替洛爾）相比，ARB組（氯沙坦）的心血管致殘率和死亡率顯著降低，其相對危險度降低24%（2%～42%），但血壓的下降值相似。氯沙坦治療的獲益可能來自于左心室肥大逆轉程度更大。

VALUE試驗將ARB（纈沙坦）與CCB（氨氯地平）分別在整個隊列分析和糖尿病亞組分析中進行了對比，盡管在CCB組血壓下降值更大，但在復合心血管終點事件的比較上兩組無統計學差異。

ONTARGET研究中一個包含6,391名糖尿病患者的亞組分析比較了ARB（替米沙坦）和ACEI（雷米普利）在心血管致殘和致死率上的不同，結果無統計學差異。同時使用ARB和ACEI的患者（整個隊列研究）不良反應增加，因此不推薦ARB與ACEI聯合應用。

鈣拮抗劑（CCB）

鈣拮抗劑降壓的機理是通過抑制鈣離子跨細胞膜轉運減少細胞內鈣濃度。二氫吡啶類鈣拮抗劑（硝苯地平、氨氯地平）選擇性阻斷血管平滑肌細胞上的L型鈣通道，誘導血管舒張從而降壓；非二氫吡啶類鈣拮抗劑（地爾硫卓，維拉帕米）在治療劑量下阻斷心肌細胞表面的鈣通道從而減少心輸出量，并且能夠作用于房室結抗心律失常。

CCB是作用肯定的降壓藥物，并且無脂質代謝和糖代謝方面的副作用。在ALLHAT研究中，CCB（氨氯地平）與ACEI（賴諾普利）和噻嗪類利尿劑相比，冠脈死亡率和非致死性心肌梗死率相當。但心力衰竭發生率在CCB較噻嗪類更高，RR=1.42（1.23～1.64）。然而，這一差別可能至少在一定程度上來源于噻嗪類利尿劑組達到的血壓更低，或者僅僅是人為所致，因為在研究納入受試者之初，CCB組被迫中斷先前的治療方案（噻嗪類）而改用CCB治療。

在ASCOT研究中的糖尿病合并高血壓亞組（5,137名患者）分析顯示，CCB（氨氯地平）組得到獲益，其總心血管事件和心血管病程較β阻滯劑（阿替洛爾）組顯著降低14%（2%～24%）。這一結果和研究的整體結論相符。然而，這一結果依賴于血壓的差異，治療帶來的代謝變化或其他因素的具體程度仍不清楚。

與RAS阻滯劑相比，CCB在防治心衰方面的作用更為遜色。然而，CCB耐受性很好，降壓效果顯著，常被用于糖尿病合并高血壓病的治療達標，尤其是在聯合治療中。

利尿藥

噻嗪類利尿藥通過一系列機制降壓，諸如阻斷腎小管重吸收鈉。保鉀利尿藥（阿米洛利、螺內酯）阻斷腎小管遠端的鈉/鉀交換從而阻止噻嗪類利尿劑治療高血壓時的鉀流失。袢利尿劑通常不作為高血壓病的常規治療，除非病人存在腎功能損害/心力衰竭。

噻嗪類藥物能逆轉高血壓患者的血液容積擴張產生部分降壓作用。噻嗪類與RAS阻滯劑合用效果尤為顯著，因為輕度體液流失促進RAS阻滯劑的降壓作用，并且抑制因血容量不足誘導的腎素、血管緊張素產生增多。

大劑量的噻嗪類藥物將不利于血糖控制。因為這類藥物存在藥物及劑量依賴性低鉀血癥，導致胰島素釋放減少，外周組織胰島素敏感性降低。但只要補充足夠的鉀或者聯用ACEI或ARB類藥物即可糾正低鉀血癥。小劑量噻嗪類藥物是高血壓治療中的重要組成部分，并且已有證據表明噻嗪類藥物和ACEI類藥物在預防心血管并發癥方面的作用相當。若血清肌酐清除率降低或需要限制入量，則應當選用袢利尿劑而不是噻嗪類。

ALLHAT研究中，糖尿病合并高血壓亞組分析顯示，氫氯噻嗪在降低心血管致殘率和死亡率方面與CCB和ACEI作用相當。此外，在HYVET研究中，類噻嗪類藥物吲達帕胺能夠降低極端高齡患者的卒中、冠心病、心力衰竭和全因死亡率。

噻嗪類藥物已經成為降壓藥物中的重要組成部分，將來亦將發揮重要作用。其副作用主要為內分泌代謝和電解質紊亂。低鈉血癥（尤其是老年女性）可由小劑量藥物治療或限水糾正。糖尿病合并高血壓的患者，應采取小劑量噻嗪類與其他藥物聯用（β受體阻滯劑除外）從而減少代謝方面的副作用。

β受體阻滯劑

盡管已進行了大量的研究，但β腎上腺素能阻滯劑的確切降壓效應仍具有爭議，并且依賴于藥物的藥理性質（例如某些藥物具有很強的內源性擬交感作用）。然而，絕大多數β受體阻滯劑具有負性心率和負性肌力作用從而減少心輸出量。

β受體阻滯劑增加糖尿病患病率，尤其是合用噻嗪類利尿劑。然而，用β1受體阻滯劑聯合血管擴張劑（β2受體激動劑或α受體阻滯劑）能夠避免代謝方面的副作用。

β受體阻滯劑因其內分泌方面的副作用，不應當用于糖尿病和高血壓病的一線用藥，這是一項基本原則。然而，β受體阻滯劑仍然可以作為一種有效地附加藥物，尤其是對于合并冠心病、心律失常和心衰的患者。

其他降壓藥

α受體阻滯劑存在諸如體位性低血壓的副作用而不推薦用于糖尿病的初始用藥。在ALLHAT研究中，doxazocin亞組被提前終止實驗。因為與氯噻酮組相比，doxazocin組的新發心力衰竭率升高，或因缺乏噻嗪類藥物導致體液潴留更多。然而，對于合并癥狀性前列腺增生的老年男性，doxazocin是一種有效的附加治療。

醛固酮受體拮抗劑（如螺內酯和依普利酮）在某些患者中作用顯著，尤其對于低鉀的患者。然而，糖尿病患者聯合應用RAS系統阻滯劑時發生高鉀血癥的風險增高。

聯合治療

2 種或3種藥物聯合亦可作為嚴重高血壓（例如收縮壓高于目標值20 mmHg或舒張壓高于目標值10 mmHg）和具有心血管高危因素人群的起始治療。這是基于高危人群在開始用藥之后可能很快經歷心血管事件故應及時控制血壓。VALUE研究顯示，在1個月內達標的高危高血壓病患者較達標時間更晚的患者，其心血管事件的發生率降低。另一項納入了200,000名高血壓病患者，基于人群的交叉對照研究顯示，起始聯合治療，并在研究過程中始終維持治療的患者，其心血管危險性降低26%（15%～35%）。除了血壓下降本身，其他可能的心血管保護作用抑或來源于血壓控制的多方面機制。合并高血壓病的糖尿病患者亦對降壓治療更具抵抗性，進一步表明聯合治療應當作為此類患者的一線治療方案。

多藥聯合的方案多種多樣，但對于糖尿病合并高血壓病的患者而言，RAS系統阻滯劑為所有方案的基石。通常推薦RAS系統阻滯劑與噻嗪類利尿劑或CCB合用。ACCOMPLISH研究評估了幾種聯合治療方案的有效性。該研究納入11,508名高危高血壓病患者，其中60%合并糖尿病。患者被隨機分配到ACEI（貝那普利）聯合氫氯噻嗪組或ACEI（貝那普利）聯合CCB（氨氯地平）組。結果顯示，ACEI聯合CCB效果更佳。接受氫氯噻嗪治療的患者心血管事件發生率更高，主要是心肌梗死。ACCOMPLISH研究的復合終點（心肌梗死、卒中、心血管事件死亡率、心絞痛住院率、可復性心跳驟停和冠脈搭橋術）絕對風險下降2.2%，在隨后的36個月隨訪過程中，需要治療的患者小于50例。在合并糖尿病的患者中，ACEI+CCB組的主要終點事件危害比為0.79 (0.68～0.92)，且在具有高危因素糖尿病患者中效應最為明顯。

ADVANCE研究納入11,000名糖尿病合并高血壓病患者，且患者在研究之前已經使用不同的降壓方案。受試者被分配到利尿劑（吲達帕胺）聯合ACEI（培哚普利）組和安慰劑組。結果顯示，實驗組的大血管事件或微血管事件發生率降低9% (16.8% vs 15.5%)，全因死亡率降低14% (4.6% vs 3.8%)。實驗組血壓降低的平均絕對值為5.6/2.2 mmHg（實驗組136/73mmHg vs安慰劑組140/73mmHg）。

圖4 糖尿病患者的抗高血壓治療

ACCOMPLISH研究提示，RAS系統阻斷劑和CCB聯用應當成為聯合治療中的一線用藥。英國國家衛生醫療質量標準署（NICE）制定的指南亦推薦RASS系統阻滯劑與CCB的聯合作為起始治療方案，而將利尿劑降為3線用藥。

結論

早期發現及干預危險因素將有效降低心血管事件的發生率。糖尿病是發生心血管疾病的重要原因。僅通過強化降糖策略以控制糖尿病基礎病變來降低心血管事件發生率的作用有限，并且可能發生低血糖事件而需要更換治療方案。因此，對于糖尿病合并高血壓病的患者而言，為有效預防大血管并發癥和微血管并發癥，諸如腎功能損害和糖尿病視網膜病變，高血壓病的診斷和治療尤為重要。隨著糖尿病患者人數逐年上升，降低因糖尿病產生醫療保健負擔，致力于早期預防、早期發現、早期診斷以減少糖尿病患病率，在醫療角度和經濟角度上均尤為重要。良好的血壓控制，優化其他心血管危險因素亦可減少患者的總心血管事件。還應鼓勵所有患者改變生活方式，重點關注減肥和低鹽飲食。糖尿病合并高血壓病患者目前尚無血壓最佳控制目標。應將血壓降至140/90 mmHg以下，并接近130/80 mmHg，但不應低于此值。將血壓目標值降至更低的證據不足，而且任何研究中的血壓均沒有降至更低。利尿劑，β受體阻滯劑，CCB， ACEI，和ARB為常用降壓藥物；并通常需要2種或以上藥物聯用。降壓亦對腎臟有保護作用（降低微量白蛋白尿）。此外，使用RAS系統阻滯劑（ACEI或ARB）還可獲得其他保護作用，應當作為聯合治療中的常規用藥，在單藥治療有效地情況下，亦應作為首選。ACCOMPLISH 研究證明，RAS系統阻斷劑+CCB聯合治療效果肯定。治療策略的制定還應兼顧所有心血管危險因素的干預，如降脂，戒煙，控制血糖。

專家評論

糖尿病是心血管事件的重要危險因素，若患者同時合并高血壓病，則危險性進一步增加。降壓治療應以130～135/85 mmHg為主要目標。根據最近的研究結果，ACEI和CCB聯用應當成為首選用藥（圖4）。

五年展望

指南中的大多數建議和試驗結果均基于診室血壓。今后，來自于采用動態血壓和家中自測血壓的研究的更多結果將會被納入；新的設備和技術（如腎交感神經射頻消融術）也可能被納入標準治療；更加個體化的治療策略也將被納入，基因分析也可能會在開始降壓治療之前被使用。

10.3969/j.issn.1672-7851.2012.10.002

挪威奧斯陸大學國家醫院心內科

（廖宇 編譯 周智廣 審校中南大學糖尿病中心/中南大學湘雅二醫院內分泌科）

銳海拾貝