紫杉醇聯合奈達鉑與5-氟尿嘧啶聯合順鉑同期放療中晚期食管癌的臨床觀察

陸園園 張西志 孫長江

食管癌發病率高,早期難以發現,確診時已有約80%的患者失去了手術機會,放射治療就成為治療中晚期食管癌的主要手段。常規外照射放射治療5 年生存率僅為10% ～ 15%，而其中80%左右的病例為局部病灶未控或復發[1]。放療同步化療可提高食管癌的療效，并可消滅微小轉移灶。一直以來，5-氟尿嘧啶聯合順鉑作為經典的放療同期方案被臨床廣泛應用。但臨床發現，這種治療模式仍存在較大局限性。目前隨著新藥如紫杉醇、 奈達鉑等化療藥物的臨床應用,中晚期食管癌治療有了更多的選擇。我們分別用紫杉醇聯合奈達鉑和5-氟尿嘧啶聯合順鉑治療,觀察2組的療效及不良反應,結果總結報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

87例均為江蘇省蘇北人民醫院 2006年8月1日 ～ 2009年8月31日收治的有完整病例資料的均經過胃鏡、病理檢查確診的中晚期食管癌患者(Ⅱ期 ～ Ⅳa期),病理類型均為鱗狀細胞癌,臨床分期參照UICC1997國際食管癌分期標準和Tio等提出的方法和李彩英[2]改進的方法，綜合體格檢查、CT掃描、腹部B超等結果進行臨床分期。男性60例，女性27例，年齡 39 ～ 72歲,均為初治患者，存在可評價病灶，預計生存期>3個月，KPS評分>70分。入院后，均進行血常規、肝功能、腎功能、心電圖、胸部CT、食管鋇餐透視及腹部彩超檢查。無放化療禁忌證；無嚴重的藥物過敏史；無其他惡性腫瘤病史。放療前無穿孔征象，無嚴重內科疾病。隨機分為紫杉醇聯合奈達鉑組(TN 組 46 例)和5-氟尿嘧啶聯合順鉑組(FP 組41 例)。 2組在年齡 、性別、病情等方面差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性(表1)。

表1 2組一般情況比較

1.2 治療方法

2組均接受三維適形放射治療(3DCRT)。所有患者先行CT模擬定位，將CT 掃描圖像傳輸到治療計劃系統。根據CT 掃描圖像結合食管鋇餐造影和食管鏡檢查，在計劃系統內勾畫腫瘤靶區(GTV)及危及器官(OAR),包括脊髓、兩側肺和心臟。GTV 包括掃描所見的原發灶和轉移的區域淋巴結，臨床靶區(CTV)為GTV前后左右均勻外擴0.5 ～ 0.8 cm,上下兩端外擴3.0 cm，根據病變的部位包入相應的淋巴引流區。計劃靶區(PTV)為CTV 前后左右均勻外擴0.5 cm，上下外擴1.0 cm。95%PTV作為處方劑量。全肺V20<27%、V30<18%,心臟平均全劑量<3000 cGy,脊髓最大劑量<4500 cGy。全組處方劑量5600～7000 cGy,中位處方劑量6400 cGy，200 cGy/次，1次/天，5次/周。放療同期，隨機分為2組，分別接受化療，從放療第1天開始用藥。TN組:紫杉醇 60 mg/m2,靜脈滴入,第1、8天,持續 3 h;奈達鉑 25 mg/m2,靜脈滴入,第1 ～ 3天 ;FP組：順鉑 25 mg/m2，靜脈滴入第1 ～ 3天，5-FU 500 mg/m2，靜脈滴入第1 ～ 5天。2組均21 天為 1 個周期，放療同期均化療2個周期，應用預防變態反應及嘔吐等對癥治療的藥物。

1.3 療效評價

全部患者治療前均行胃鏡、食管鋇餐、胸部CT 檢查。放療第4周復查食管鋇餐片，同期放化療結束后1個月內復查食管鋇餐片和CT以評價療效。按世界衛生組織(WHO)實體瘤客觀療效評價標準，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)。總有效率(RR)=(CR+PR)/總例數×100%,疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。有效者需在4周后再次確認。治療期間每周復查血常規，觀察早期不良反應。不良反應按WHO標準統一分級評價。急性放射性損傷按RTOG標準判斷。

1.4 統計學處理

用SPSS 13.0進行統計學處理，分類資料采用卡方檢驗。生存率用Kaplan-Meier法。

2 結果

2.1 近期療效

TN組和FP組有效率(RR)分別為91.3%和75.6%,χ2=3.96，P=0.047；疾病控制率(DCR)分別97.8%和95.1%,χ2=0.01,P=0.92 (表2)。

表2 2組療效比較(例)

2.2 生存率

隨訪至2010年9月1日，除1例死于非腫瘤疾病外，其余死亡原因皆為腫瘤所致，隨訪率98%。1年生存率TN組為78.3%，FP組為68.3%，P=0.45。

2.3 不良反應比較

87例患者均可評價不良反應。放射性食管炎、中性粒細胞下降2組比較差異無統計學意義(P>0.05)，TN組惡心、嘔吐均較FP組輕(P<0.05)，血小板下降TN組高于FP組(P<0.05)。給予對癥處理后，癥狀均緩解，無1例影響治療，見表3。

表3 2組不良反應比較(例)

3 討論

食管癌是我國常見腫瘤,大多為鱗癌,少數為腺癌，而放療是公認的非手術治療方法之一。3DCRT是在靶區可視情況下設計照射野,能使放射高劑量區與腫瘤立體形態基本保持一致,提高常規放療難以達到的腫瘤劑量,為提高局控率和生存率提供了可能[3],3DCRT在提高腫瘤局部照射劑量的同時，能有效保護周圍正常器官。尸檢證實，臨床局限的食管癌70%以上有廣泛淋巴結轉移，50%以上有遠處轉移，這為臨床放化療提供了依據[4]。RTOG研究資料表明，同步放化療治療局部晚期食管癌，較單純放療具有生存優勢，5年生存率約26%。近10余年來,國內外學者大多認為放療聯合化療可提高局部控制率、長期生存率,提高患者生存質量,全身化療加放療優于單純放療[5]。

一直以來，FP方案作為放化療經典方案被廣泛應用。1990年，Seitz等[6]，報道FP方案化療加放療35例不能手術的食管癌，完全緩解率高于單放組。但Kubo等[6]研究認為FP方案同步放療治療食管癌，胃腸道反應及腎毒性較明顯，部分患者因此中斷治療。

紫杉醇主要是通過促進微管蛋白組裝成微管及阻止其解聚，從而使細胞的微管失去正常的功能，抑制腫瘤細胞有絲分裂，最終導致腫瘤細胞凋亡。由于可使癌細胞阻滯于放射敏感性最高的G2/M期，故還有局部增敏作用。國內黃鏡等[7]報道紫杉醇聯合順鉑治療食管癌有效率高達59.3%,中位生存期9.7個月,明顯高于 PF方案 25%～ 35%的有效率。但是順鉑的腎毒性及消化道反應明顯限制了其臨床應用。奈達鉑的作用機制是進入細胞后,導致甘醇酸脂培基上的一活性氧與鉑之間的鍵斷裂,并與水結合,導致離子型物質形成,斷裂的甘醇酸脂配基變得不穩定并被釋放,產生多種離子型物質,與DNA結合,并抑制DNA 復制[8],從而產生抗癌活性,其融出度大約是順鉑的10倍,用藥期間無需水化。

本研究將放療同步化療方案進行對比，結果顯示，在近期療效方面，TN組和FP組有效率分別為91.3%和75.6%(χ2=3.96，P=0.047),差異有統計學意義；疾病控制率分別為97.8%和95.1%(χ2=0.01,P=0.92)，1年生存率分別為78.3% 和68.3% (P=0.45),差異均無統計學意義。 TN組惡心、嘔吐損害均明顯較FP組輕(P<0.05)，血小板下降TN組高于FP組(P<0.05)，放射性食管炎、中性粒細胞下降兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。TN組較FP組有效率高，惡心嘔吐發生率低，患者耐受性好，Ⅲ～Ⅳ度血小板下降率雖高，但經重組人白介素-11治療后均能恢復。綜上所述，TN方案同期放化療治療中晚期食管癌，是目前較為理想的治療方案，但TN組較FP組1年生存率未顯示出明顯優勢，可能是與病例數少，隨訪時間短有關，因此還需擴大樣本，延長隨訪時間以便對遠期療效及晚期不良反應進行更進一步的臨床研究。

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