結核病臨床診治進展年度報告（2011年）（第二部分 結核病臨床治療）

中國防癆協會臨床專業委員會

結核病臨床診治進展年度報告（2011年）（第二部分 結核病臨床治療）

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一、抗結核新藥的研究

進入21世紀以來，抗結核藥物的研究取得了較大進展，遴選出了20余種化合物，其中10余種已進入了臨床前及臨床研究階段。

（一）硝基咪唑類藥物

硝基咪唑類藥物是對Mtb有較高活性的一類新的化合物。其中，PA-824和OPC-67683已在進行治療結核病的Ⅱ期臨床試驗中［1］。為了更好地了解PA-824藥物暴露量與療效之間的關系，Ahmad等［2］進行動物實驗證明PA-824存在藥物活性的時間依賴性特點。Diacon等［3］報道對48例涂陽肺結核患者進行 OPC-67683 100、200、300、400mg給藥14d的早期殺菌活性（early bactericidal activity，EBA）的研究，證實OPC-67683在上述劑量下安全耐受性好，并存在明顯的暴露量依賴的EBA活性。硝基咪唑類化合物在治療耐多藥結核病和縮短治療時間上有很大潛力，Thompson等［4］對PA-824結構的改造工作也在進行，將有此類新化合物不斷開發。

（二）二芳基喹啉類藥物

這類化合物被初步確定是對恥垢分枝桿菌全細胞為基礎的篩選，對最初的先導化合物的結構修飾導致TMC207的發現（也稱為R207910）。TMC207的作用機制為抑制腺苷三磷酸（ATP）合成酶。2011年沒有關于TMC207臨床研究結果的報道，主要集中在將TMC207進一步應用到臨床前的方案研究。Tasneen等［5］在小鼠模型中評價TMC207和PA-824等聯合應用有很好的滅菌活性，有可能縮短治療時間。

（三）噁唑烷酮類藥物

噁唑烷酮類通過核糖體結合到70S起始復合物抑制蛋白質合成而發揮抗菌作用，包括利奈唑胺，PNU-100480和AZD5947。此類第一個和迄今惟一批準上市的利奈唑胺已用于臨床［6］。黃海榮等［7］評價利奈唑胺對 Mtb臨床株121株、30株非結核分枝桿菌及相應標準菌株的體外抑菌作用并探討利奈唑胺與其他抗結核藥物聯合使用時的體外相互作用，結果顯示94.2%的Mtb被1mg／L利奈唑胺抑制，在測試的非結核分枝桿菌中只有堪薩斯分枝桿菌完全對利奈唑胺敏感，作者沒有發現利奈唑胺與其他抗結核藥物的相互作用。Tang等［8］報道應用含有利奈唑胺的方案治療14例XDR-TB患者，11例患者臨床癥狀明顯改善，10例患者空洞閉合，平均64d痰涂片全部陰轉，明確由利奈唑胺引起的嚴重和輕微不良反應率分別是21.4%和64.3%。Singla等［9］應用包括利奈唑胺在內的平均6種抗結核藥物的方案治療29例治療失敗的 MDR-TB患者，89.7%患者痰涂片培養陰轉，3例因利奈唑胺不良反應而終止應用，顯示利奈唑胺對于治療MDR-TB已經治療失敗的包括XDR-TB患者是有效和相對安全的。兩個新的噁唑烷酮類化合物PNU-10048和AZD5847，目前處于結核病臨床開發階段。PNU-100480顯示對Mtb的體外活性優于利奈唑胺，在結核病小鼠模型中的活性明顯提高，PNU-10048與莫西沙星、吡嗪酰胺聯合方案顯示較標準利福平、異煙肼和吡嗪酰胺方案具有更好的效果。結果表明，PNU-10048有可能縮短藥物敏感和耐藥性肺結核的治療［10］。在Ⅰ期臨床試驗及健康受試者藥代動力學的研究中，PNU-100480顯示耐受性良好，未發生嚴重不良反應［11］。

（四）氟喹諾酮類藥物

氟喹諾酮類藥物中的莫西沙星有更強的抗結核活性及滅菌作用，且對利福平耐藥的Mtb也有一定的敏感性。臨床前和臨床資料表明，含有莫西沙星的方案可能將療程從6個月縮短至4個月。目前，莫西沙星作為一線藥物治療對藥物敏感結核病的Ⅲ期臨床試驗正在進行中［12］。Fouad等［13］對文獻分析評價莫西沙星在治療肺結核病中的作用進行了綜述，莫西沙星在治療肺結核方案中的有效性與乙胺丁醇相當，可能與異煙肼相仿。

（五）氯苯吩嗪類

氯法齊明是抗麻風類藥物，具有抗結核活性，是 WHO發布的耐藥結核病治療指南中的第5組抗結核藥物。桂徐蔚等［14］評價氯法齊明對Mtb標準株H37Rv及臨床分離敏感、單耐藥、多耐藥、耐多藥和廣泛耐藥菌株各15株的體外抑菌活性，并與異煙肼、利福平、阿米卡星、卷曲霉素和氧氟沙星進行比較，顯示氯法齊明對Mtb菌株，尤其是耐多藥和廣泛耐藥的Mtb菌株，均有較好的體外抑菌活性。TB Alliance與中國醫學科學院藥物研究所和北京市結核病胸部腫瘤研究所合作研發吩嗪類化合物用于耐藥結核病治療已取得了一定的進展［15］。

（六）藥物新靶點的研究

一線抗結核藥物中異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素等的作用靶點發生了突變，引起原有藥物的作用蛋白構像發生了改變，從而導致Mtb耐藥。因此，尋找藥物作用的新靶點是研制開發抗結核新藥的基礎。理想的抗結核藥物靶點應該是Mtb生長、代謝、繁殖所必需的分子，且這些分子的失活將會導致細菌的死亡或使細菌缺乏持留能力，除此之外還須具有下列特點：（1）只存在于 Mtb而人體不存在；（2）與目前的抗生素靶點不同；（3）不易導致耐藥或旁路途徑的產生。通過分子生物學技術，對人類與Mtb基因組進行對比分析，目前已發現幾類Mtb藥物作用的新靶點，包括細胞壁肽聚糖合成有關的靶點、分枝菌酸合成有關的靶點、ATP合成酶相關的靶點、蛋白質合成有關的靶點及芳香族氨基酸合成有關的靶點等可能作為抗結核新藥的候選靶點［16－17］。值得提出的是，有研究發現，吡嗪酰胺水解產物吡嗪酸（pyrazinoic acid，POA）通過結合到核糖體蛋白S1（RpsA）來實現對反式翻譯過程的抑制，這也是吡嗪酰胺在饑餓、酸性環境、低氧及能量代謝抑制劑存在的情況下具有更好活性的原因。提示，Mtb自身抵御宿主壓力損傷的機制是解決持留菌問題理想的藥物靶點［18］。

二、結核病免疫治療及治療性疫苗的研究

Mtb感染人體后，僅約10%演變為活動性結核病，宿主與Mtb之間的相互作用決定著Mtb在體內的命運。有效的免疫治療及治療性疫苗可提高抗結核化療的療效，包括縮短痰菌陰轉時間、提高空洞關閉率、縮短化療療程。

（一）免疫治療

已經用于臨床的免疫治療包括母牛分枝桿菌（Mycobacterium vaccae，微卡）、重組IFN－γ及IL-2等。Yang等［19］對微卡輔助治療初治結核病進行Meta分析，54項研究納入分析，微卡治療肺結核痰菌陰轉的相對危險度（RR）及95%CI如下：初治結核無合并癥者1.07（1.04～1.10），伴糖尿病者1.17 （0.92～1.49），伴乙型肝炎者1.02 （0.94～1.10），伴矽肺者1.46（0.21～10.06），老年結核病者1.22（1.13～1.32）。結果顯示，微卡有助于提高結核病患者痰涂片的陰轉率、加速影像學病灶的吸收、利于結核空洞的閉合。Dlugovitzky等［20］將微卡加入常規抗結核治療方案中的免疫治療進行評估。在抗結核治療中使用3種不同劑量的微卡：一種是抗結核治療早期給予微卡肌內注射（簡稱“肌注”）；一種是抗結核治療最初給予每月1次共3次；還有一種是給在短程抗結核治療中間歇給予口服微卡治療10次。3種方法都顯示能提高痰菌陰轉率、加速臨床癥狀的緩解，有利于影像學病灶的吸收，此外還能增強Th1細胞免疫應答，下調Th2細胞造成的免疫損傷。Gao等［21］對IFN－γ輔助治療肺結核的療效及安全性進行Meta分析后認為，IFN-γ無論給予霧化、皮下或肌注均可加速痰涂片的陰轉率及肺部病灶的吸收、減輕結核中毒癥狀，但仍待進一步的研究予以證實。

Scriba等［22］對在5～12個月齡接種過BCG的嬰兒給予MVA85A疫苗，評價該疫苗的免疫保護力。結果顯示，3種不同劑量的MVA85A接種嬰兒的耐受性較好，沒有疫苗相關的嚴重不良事件記載。持久的T細胞免疫反應可觀察到免疫接種后的第168天，不同劑量間無明顯的免疫反應差異。多種T細胞亞群被誘導，包括CD4＋T細胞Th1細胞因子反應及隨后誘導的較弱的CD8＋T細胞分泌的IFN-γ均可檢測到。研究證明MVA85A可在已接種BCG的健康嬰兒中產生持久的CD4＋及CD8＋T細胞免疫反應，且接種的耐受性良好。

值得關注的是，一種治療性乙型肝炎（簡稱“乙肝”）疫苗V5在治療初、復治肺結核和耐多藥肺結核中取得了意想不到的臨床效果［23－24］。V5是一種治療慢性乙肝及丙型肝炎（簡稱“丙肝”）的治療性疫苗，從乙肝及丙肝病毒陽性者的血中分離，是經過化學加工、加熱滅活具有技術專利的口服制劑。Butov等［23］采用V5免疫輔助治療新發、復發及耐多藥結核病，進行了安慰劑對照、隨機、Ⅱ期臨床試驗，結果顯示：V5治療組在體質量增長、痰涂片陰轉顯著高于安慰劑組，無不良反應，且可縮短療程。

有幾個尚處在動物實驗階段的免疫治療制劑。Ag85B是分枝桿菌屬主要的分泌蛋白，相對分子質量30 000（30kDa），為Ag85家族之一。Ag85B具有較高的免疫原性，易被宿主識別，可介導潛伏感染及活動性結核病患者的細胞免疫反應。Sheikh等［25］將Ag85B輔助抗結核藥物治療感染Mtb的小鼠，發現Ag85B聯合4周短程化療療效顯著優于單獨化療或免疫治療，且化療劑量減少至每周1次仍可呈現明顯的免疫保護效應，Ag85B有助于縮短傳統化療的療程。Mycobacterium indicus pranii（M.w）是一種在腐生菌上生長的分枝桿菌，含有數種Mtb抗原。Faujdar等［26］觀察采用殺死的M.w輔助治療鼠結核病的療效，發現M.w可顯著減少感染小鼠的肺及脾的細菌負荷量。IL-24是一種新型的腫瘤抑制因子，為細胞因子IL-10家族一個獨特的成員，Ma等［27］研究發現，結核病患者血清中的IL-24濃度顯著降低，PBMC中IL-24體外表達降低，在小鼠實驗中補充IL-24可起到對結核特異性的免疫保護作用。此外，通過逆轉Th1／Th2平衡或抑制 Th1反應，Rosas-Taraco等［28］將靶點為TGFβ1基因的siRNA通過霧化運送至采用氣溶膠感染60d的IL-10敲除的野生型小鼠肺內，與傳送RNase-free或非TGFβ1siRNA的小鼠進行比較，發現4周后以TGFβ1為靶點的siRNA傳送的小鼠肺內NO及iNOS、TNF-α呈高水平表達，肺內細菌量明顯減少，證明TGFβ1siRNA可望成為有效的免疫治療劑之一。

（二）治療性疫苗

治療性疫苗指治療已經受Mtb感染者的疫苗。后者包括潛伏感染及活動性結核患者。未來大部分疫苗是多重的，既能預防Mtb感染，也能有效清除潛伏感染的體內細菌，提高抗結核病的治療效果。

1.一種Mtb抗原加細胞因子融合基因的多重疫苗：日本Okada等［29－31］使用獼猴和小鼠模型研究一種新型疫苗，其融合表達Mtb熱休克蛋白Hsp65與IL-12編碼基因，以日本紅細胞凝聚病毒包膜和脂質體（HSP65＋IL-12／HVJ）為載體，在多種動物模型中表現有顯著的保護作用，且對感染MDR-TB及XDR-TB的小鼠進行治療的生存期達100%，肺及脾臟的細菌減少，IL-6、IL-2、IFN-γ顯著上升，此疫苗對耐藥結核病呈現良好的治療作用。此外，在轉基因小鼠研究中發現表達相對分子質量為15 000及9000的顆粒溶解素的DNA疫苗也呈現較強的免疫保護作用。Okada等［32］還發現BCG為基礎再接種 HSP65＋IL-12／HVJ也得到十分有效的治療作用。

2.以Ag85B-ESAT-6或Ag85B為基礎加其他蛋白組成的治療性疫苗：Van Dissel等［33］進行了一項以20例PPD皮試陽性者為研究對象的Ⅰ期臨床試驗，使用Ag85B-ESAT-6加IC30?肌注，后者由陽離子多聚氨基酸KLK和寡聚脫氧核苷酸ODN1a組成，發現接種此疫苗可在曾經BCG接種者及結核潛伏感染者中啟動強烈而長期的免疫記憶反應。Aagaard等［34］設計Ag85B或ESAT-6融合表達Mtb潛伏感染相關的Rv2660蛋白（H56疫苗），后者主要穩定表達在結核感染的晚期，在小鼠模型研究中，H56疫苗可誘導CD4＋T細胞高水平的表達并有效控制Mtb的復燃、降低小鼠體內細菌負荷量。Yuan等［35］構建了 Ag85B-ESAT-6融合表達HspX的pAEH疫苗，在小鼠實驗中可顯著增加CD4＋、CD8＋T細胞的反應，抑制 Mtb在肺和脾臟的復制。Li等［36］用 Ag85B-MPT64190-198-Hspx（AMH）和 Ag85BMPT64190-198-Mtb8.4（AMM）融合蛋白與添加成分佐劑二甲基三十六烷基銨和卡介苗多糖核酸（DDA-BCG PSN）構建了亞單位疫苗，給予Mtb感染的小鼠分別接種BCG及AMH＋AMM，可明顯降低肺內細菌量，由于AMH由休眠菌高表達抗原組成，此疫苗可有助于控制細菌的復制，對于處在生長及非生長狀態的細菌都有效，可能對Mtb潛伏感染者有免疫保護作用。

3.以Mtb復制期及休眠期表達蛋白組成的疫苗：中國Niu等［37］研制了在 Mtb復制期表達的Rv0288（Mtb10.4）和在休眠期高度表達的Rv2031c（Hspx）融合蛋白疫苗，并輔助添加DDA和分枝桿菌索狀因子-6，6海藻糖二霉菌酸酯TDM，在小鼠實驗中展示了較強的Th1型免疫反應，28例Mtb潛伏感染的患者產生了較高水平的IFN-γ，其可能對Mtb潛伏感染者有免疫保護作用。

4.其他相關性研究：德國Desel等［38］構建了一種重組BCG（△ureC hly＋BCG）疫苗，該疫苗可表達單核細胞增多癥李斯特菌的包膜穿孔素并缺乏尿素酶，在Ⅰ期臨床試驗中發現可誘導強于BCG的結核特異性免疫反應，在小鼠實驗研究中rBCG可誘導Th17保護性免疫反應，感染后90d肺內細菌負荷減少10倍。有作者報道ESAT-6家族中Rv3619c在小鼠實驗中可誘導長效記憶性T細胞反應，降低肺及脾臟的細菌負荷量，為研制有效疫苗提供了基礎［39］。

三、結核病的介入治療

介入治療為結核病尤其是耐多藥結核病、支氣管結核、結核性大咯血等的治療帶來了新的希望。

（一）經支氣管或經皮肺穿刺局部給藥

在結核病的治療過程當中，如能排除氣管鏡檢查術和經皮肺穿刺術的禁忌證，以下情況即可使用介入手段行局部給藥：（1）初治失敗者；（2）痰 Mtb持續陽性的單個空洞；（3）除瘢痕狹窄型以外的支氣管結核；（4）耐多藥空洞性結核病。梁愛軍［40］對確診的復治肺結核分為全身化療加纖維支氣管鏡（簡稱“纖支鏡”）下注藥組和單純化療組，并觀察兩組的療效，發現治療3、6個月后纖支鏡組的臨床癥狀、肺部CT表現、空洞閉合率及痰菌轉陰率與單純化療組比較差異有統計學意義，說明復治肺結核在化療的基礎上加用纖支鏡下注藥，不僅能迅速緩解患者的臨床癥狀，而且能加快病灶吸收，空洞閉合，提高臨床療效。林霏申等［41］觀察并分析了支氣管結核223例，均采用HREZ方案進行全身抗結核治療，并給予抗結核藥物霧化吸入局部治療，纖支鏡下鉗夾壞死物及肉芽組織，并在病變支氣管內注入抗結核藥物，觀察治療后鏡下表現的變化，結果為所有223例患者，全吸收23例（占10.31%），顯 效 96 例 （占 43.05%），有 效 101 例（占45.29%），不變3例（占1.35%），無惡化患者，總有效率98.65%，而無效率僅為1.35%，證實了纖支鏡下鉗夾加注藥治療支氣管結核療效確切、并發癥少，對避免形成氣道瘢痕、狹窄、肺不張等后遺癥有著良好的效果。杜榮輝等［42］對伴肺部空洞的50例耐多藥肺結核患者進行了CT引導下空洞內注藥，在介入治療3個月后痰抗酸菌涂片同時Mtb培養陰性率為60.0%，治療18個月達84.0%；X線檢查結果顯示，介入治療后3個月病灶吸收顯效率為52.0%，有效率為92.0%，治療18個月顯效率達82.0%，有效率為96.0%，經介入治療3個月后空洞閉合率為20%，治療18個月達50.0%，治療結束時發熱、咯血、咯痰、乏力、呼吸困難等癥狀消失率達72%～93%，證實了CT引導下空洞內注藥對耐多藥肺結核具有加速細菌轉陰、病灶吸收和空洞閉合的作用，可促進癥狀改善，提高患者生活質量。呂康言等［43］經皮行耐多藥肺結核空洞內穿刺并留置中心靜脈導管，每周2次向空洞內注入針劑異煙肼、丁胺卡那霉素、左氧氟沙星，10次為1個療程，并加口服及靜脈注射化療23例，與單純口服及靜脈注射化療28例進行對比分析，結果為經皮肺穿刺空洞內置管注藥試驗組6個月療程結束時痰菌陰轉率78.3%，病灶治療有效率71.4%，空洞治療有效率82.6%，均顯著高于單純化療對照組的46.4%、50%及46.4%，結論為經皮肺穿刺空洞內置管注藥治療耐多藥空洞肺結核的臨床療效顯著優于單純化療，并可減少多次穿刺所致并發癥，減少患者痛苦，節省費用。

王鵬等［44］觀察經纖支鏡腔內注入抗結核藥物治療難治性肺結核的臨床療效。將難治性肺結核患者188例，隨機分為兩組，對照組94例應用全身抗結核化學治療，治療組94例應用全身化療＋纖支鏡腔內局部注藥治療，觀察兩組的痰菌陰轉情況及影像學變化。結果治療組痰菌轉陰情況（83.3%）顯著高于對照組（50.2%）（u＝2.74，P＜0.01），病灶吸收率（91.0%）明顯高于對照組（57.6%）（u＝2.45，P＜0.05）。證實經纖支鏡腔內局部給藥能有效地治療難治性肺結核。

（二）氣道內病灶的去除和氣道狹窄的改善、維持

此類方法大致分為熱方法、冷方法和球囊擴張及置入支架，主要用于治療支氣管結核。熱方法主要包括電凝、微波、激光、氬等離子體凝固等。但在支氣管結核的介入治療上，大多數專家不建議單獨使用熱方法，認為熱方法是快速切除氣道瘢痕病變的方法，但在切除病變的同時，其本身對氣道造成更重、更大范圍的損傷，從而導致狹窄的病變范圍越來越大，過高的溫度與氣管壁接觸時間過長、次數過頻最終可破壞軟骨，導致氣道塌陷，造成不可挽回的損失［45－46］。故目前較少單獨使用熱方法，臨床中往往將其用于介入手段的聯合治療。冷方法即支氣管內冷凍治療，既往用于支氣管內腫瘤的治療，被認為具有以下優點：（1）為低溫效應，穿孔危險性小；（2）兼具短期和長期效應，抑制組織增生；（3）細胞內含水少的組織對冷凍不敏感，不損傷氣管軟骨；（4）具有免疫增強作用；（5）綠色環保，不良反應少，等等［47］。近年來逐漸應用于支氣管結核的治療，取得了較滿意的效果，但冷凍治療也有一些缺點，當支氣管結核肉芽組織體積較大時，即時療效欠佳，而局部出現纖維瘢痕組織增生時，冷凍治療效果更加受限。球囊擴張和支架置入是改善和維持氣道狹窄的最有效手段，球囊擴張使狹窄部位的支氣管全周產生多處縱向小裂傷，裂傷處被纖維組織充填，從而達到狹窄部位擴張的目的；支架置入可以緩解腫瘤或其他疾病引起的氣道內在、外壓性狹窄，封閉氣道瘺及支撐氣管、支氣管軟化等。對于支氣管結核而言，支架置入的目的為暫時緩解支氣管結核病變所致氣道狹窄，待局部組織結構穩定后再取出。

張杰等［45］研究發現，與電凝治療相比，球囊擴張及冷凍和（或）針形電刀治療的有效率明顯提高，再狹窄率明顯減少。陳志等［48］對36例支氣管結核患者行氬等離子體凝固序貫冷凍治療，平均治療（4±2）次／例，完全有效24例（66.67%），部 分 有 效 10 例 （27.78%），輕 度 有 效 2 例（5.56%），所有患者未見嚴重不良反應及并發癥。作者認為，氬等離子體凝固和冷凍序貫治療支氣管結核不但可以快速使氣道恢復通暢，緩解患者臨床癥狀，還可有效地控制肉芽增生，使治療后的局部組織創面光滑，避免由于局部肉芽瘢痕組織增生導致病情復發。Mu等［49］將76例肉芽腫型支氣管結核患者分為兩組，治療組在常規抗結核治療基礎上加用了支氣管冷凍治療，而對照組僅進行常規抗結核治療，治療組的完全清除率達100.0%，對照組僅有78.9%；治療組的病變消失也快于對照組，證實了支氣管冷凍能加快肉芽腫型支氣管結核的好轉，并能避免支氣管狹窄的進展。李奕等［50］觀察了纖支鏡介入治療對結核性主支氣管重度狹窄或閉鎖并一側全肺不張的療效，將90例結核性主支氣管重度狹窄或閉鎖并一側全肺不張的患者根據是否放置支架分為介入治療組（53例）和支架置入組（37例），介入治療組采用高頻電凝、球囊擴張及冷凍等治療方法，支架置入組在介入治療的基礎上置入金屬支架。結果顯示，治療3個月后支架置入組顯效率和總有效率均優于介入治療組，支架置入組的起效時間較介入治療組明顯縮短，所有患者治療后氣促指數均較前明顯改善，支架置入組與介入治療組比較差異有統計學意義，治療有效者再狹窄發生率達72%，顯著高于介入治療組的32%，治療有效后第12個月采用纖支鏡復查，支架置入組的顯效率及總有效率均優于介入治療組，支架置入組中主支氣管閉鎖患者的總有效率明顯高于介入治療組，組內比較主支氣管重度狹窄與閉鎖者的有效率差異無統計學意義。

劉偉等［51］分析136例支氣管內膜結核的患者，在常規化療及纖支鏡下注藥基礎上分別行低溫冷凍、高壓球囊擴張術及低溫冷凍＋球囊擴張術治療并觀察療效，結果顯示，136例中包括肉芽增殖型、瘢痕狹窄型、潰瘍壞死型、炎癥浸潤型，其中顯效81例，有效45例，無效10例，總有效率92.65%（126／136）。證實纖支鏡下注藥、低溫冷凍及高壓球囊擴張術治療支氣管內膜結核的療效確切，三種治療方法均值得推廣應用。方勇等［52］認為，臨床上氣管狹窄患者雖然較少見，可是氣管狹窄癥狀較其他部位明顯，出現窒息的危險性更高，決速有效的治療需求更為迫切，應用高壓球囊擴張術治療支氣管狹窄及結核性氣管狹窄，不失為一個可以嘗試的方法。

（三）肺結核大咯血的血管介入治療

研究顯示，約22.2%的咯血病因為肺結核，居成年人咯血病因的首位，其次才是支氣管擴張和肺部腫瘤［53］。對于內科治療無效的肺結核大咯血首選支氣管動脈栓塞術已經成為共識。

Pierce等［54］成功地采用聚乙烯醇栓塞劑進行了胸廓內動脈和肺動脈血管瘺所致結核大咯血的栓塞治療，術后無并發癥，隨訪2年，咯血癥狀未復現。Yoo等［55］評價了N-丁基氰基丙烯酸酯栓塞劑在支氣管動脈和非支氣管系統動脈所致大咯血中的作用，108例觀察患者中有31例病因為肺結核，結果顯示近期療效為97.2%，中位數為28.5個月的隨訪期中，咯血復發率為20%，首次栓塞術后的累積無復發率為91.4%（1個月）、83.4%（1年）、76.7%（3年）和 56.8%（5年），證實了N－丁基氰基丙烯酸酯栓塞劑是一種治療大咯血的安全有效的栓塞劑。Karmakar等［56］利用CT行血管造影術，成功采用動脈栓塞術治療了1例因結核所致支氣管動脈瘤的大咯血患者。陸文彬等［57］探討支氣管動脈栓塞治療大咯血的臨床價值。觀察136例經內科治療無效的反復咯血患者，咯血病史3～30個月，咯血量為500～1000ml／d，其中肺結核28例，支氣管擴張102例，肺癌6例。采用Seldinger技術，行超選擇性支氣管動脈或肋間動脈栓塞治療，栓塞材料以明膠海綿、聚乙烯醇（PVA）為主，必要時加用彈簧圈做進一步栓塞。結果129例患者1次栓塞成功，7例患者需再次行栓塞治療，有效率達100.0%，無嚴重并發癥發生。說明支氣管動脈栓塞治療大咯血是一種安全、有效的治療方法。

（四）胸腔鏡的介入治療應用

胸腔鏡分為內科胸腔鏡和外科胸腔鏡，一般內科胸腔鏡只用于經無創方法不能確診的胸腔積液、胸膜疾病患者的診斷；而外科胸腔鏡已成為一門成熟的胸外科技術，可以進行微創手術［58］。Lü等［59］利用電視胸腔鏡輔助對50例胸椎結核患者進行前入路小切口胸椎結核病灶清除和重建術，并完成了5年以上的隨訪，術后3個月的疼痛視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）較術前差異有顯著統計學意義，最后一次隨訪較術后3個月差異也有顯著統計學意義；脊柱后凸角的改變獲得滿意效果；隨訪期間沒有發現結核復發的情況，證明了胸腔鏡輔助小切口手術可以作為一種簡單、安全、有效的微創方法用于治療胸椎結核。

（五）結核性腦膜炎（簡稱“結腦”）的介入治療

Peng等［60］對19例Ⅳ期結腦并腦積液患兒實施腦室腹膜分流術（ventriculoperitoneal shunt，VPS），通過隨訪觀察評價VPS聯合藥物治療Ⅳ期兒童結腦并腦積液的臨床價值。19例患兒影像學提示：11例交通性腦積液，8例梗阻性腦積液，均有腦室周圍低密度病灶和腦膜強化；12例存在腦梗死灶。2例患兒因生化指標嚴重異常和腦干損傷先行腦室外引流術，狀態改善后行VPS；17例患兒直接行VPS。平均隨訪觀察29個月，死亡3例，痊愈4例，8例遺留輕微后遺癥，4例遺留嚴重后遺癥，其中6例后遺癥與VPS有關。動態觀察影像學表現，腦室大小于術后2～5個月恢復正常。作者認為，直接行VPS可改善Ⅳ期結腦并腦積液患兒的預后。Ambekar等［61］為了評價腦脊液成分與VPS術后發生分流器阻塞的關系，以192例（53例發生術后阻塞，137例同期術后未發生阻塞）接受VPS的結腦患者為研究對象，對其腦脊液成分進行分析，兩組腦脊液細胞計數分別為125.17×106個／L［（12～2090）個×106個／L］、116.66×106個／L［（10～8000）×106個／L］（P＝0.93），葡萄糖含量分別為496.8mg／L（50～1330mg／L）、547.2mg／L （40～2540mg／L）（P＝0.3），蛋白含量分別為3118.5mg／L（440～44 300mg／L）、1348.4mg／L（80～10 890mg／L）（P＝0.005）。蛋白＜1000 mg／L 109例，20例發生阻塞；蛋白介于1000～2000mg／L之間39例，13例發生阻塞（P＝0.57）；蛋白＞2000mg／L 59例，37例發生阻塞（P＜0.001）。提出術后分流器阻塞與腦脊液蛋白含量增高有明顯相關性，與腦脊液細胞數及葡萄糖含量無明顯相關性，尤其在蛋白＞2000mg／L時術后應密切觀察。

四、耐藥結核病的治療

耐藥結核病給全球公共衛生事業帶來了巨大的危害，應該如何治療？有循證醫學依據的治療方法才是科學有效的，也是預防耐藥性產生的關鍵［62－63］。

（一）耐藥結核病治療方案

按照WHO抗結核藥物5組分類法，應遵循階梯升級的原則來有序地進行藥物選擇［64］。對異煙肼單耐藥患者，有2個研究發現莫西沙星與異煙肼具有同等的療效，因此推薦使用2REZMfx和（或）4-7RMfx方案，總療程6～9個月。對單耐利福平的患者，推薦采用2HEAmFQs（FQs為氟喹諾酮類）和（或）10-16HEFQs方案，總療程12～18個月，單耐利福平應使用MDR方案。對耐HZ的多耐藥患者，推薦采用9－12REFQs方案［64－65］。

對于MDR-TB的治療，無疑需參照藥敏試驗結果。WHO推薦包含4種敏感或可能敏感的二線藥物并加Z，總療程至少20個月［66］。二線藥物包括一種二線注射藥物，一種高級氟喹諾酮類藥物，外加其他4、5組藥物，強化期至少8個月，或是痰培養轉陰后4個月。廣泛耐藥（XDR）結核病的治療與 MDR-TB相仿，但強化期延長為痰培養陰轉后8個月，必要時外科手術作為輔助治療［65］。

Joseph等［67］報道了38例 MDR-TB患者（不包括XDR）接受標準化耐多藥方案治療的情況，即6-9KmZEEtoOfxCs／18EtoOfxECs（Eto為乙硫異煙胺，Cs為環絲氨酸）。治療至24個月時，30例痰培養陰轉至少18個月。治療結束時，25例（66%）治愈，5例治療中斷，3例死亡，5例失敗。22例報告不良反應，需調整方案甚至停某些藥物。說明標準化治療方案對MDR有一定的應用前景。

Zarir等［68］采用一種用于治療抗精神分裂癥的藥物甲硫達嗪治療4例XDR-TB患者取得了良好的效果，且患者均能耐受。阿根廷Abbate等［69］回顧性分析了聯合應用利奈唑胺、莫西沙星和甲硫達嗪治療廣泛耐藥結核病的療效。17例XDR患者均為HIV陰性，治療療程為痰培養陰轉后12個月。甲硫達嗪起始劑量為25mg／d，共2周，以后每周增加25mg，直至治療劑量達200mg／d。9例出現不良反應，最常見的是血液系統異常及神經炎，2例患者因血細胞減少或藥物性皮炎而停甲硫達嗪，其他經對癥處理后緩解。15例痰培養轉陰，11例治愈，4例仍在隨訪，1例治療中斷，1例失訪。作者推薦3藥聯合治療XDR。唐神結等［70］報道了14例含利奈唑胺方案治療XDR肺結核，顯示可提高療效，促進痰菌陰轉。不良反應主要有血液系統異常和視神經炎。

（二）耐藥結核病的治療轉歸

Jacobson等［71］報道了南非西Cape省異煙肼單耐藥結核病患者的治療轉歸，結果179例患者，36%治療成功或完成治療，15%治療失敗，1%死亡，16%治療中斷，治療失敗的患者中61%進展為耐多藥結核。故單耐異煙肼需要早期診斷并密切隨訪藥敏。來自韓國的Lee等［72］回顧分析了171例耐多藥肺結核患者的治療，123例患者接受含左氧氟沙星的方案治療了594d，48例接受了含莫西沙星的方案治療了673d，莫西沙星組耐藥種類略多，耐氧氟沙星的頻率略高。治療成功率左氧氟沙星組和莫西沙星組分別為78.9%、83.3%，兩組不良反應的發生率差異無統計學意義。說明治療耐多藥結核，左氧氟沙星和莫西沙星具有同等的療效。Bonnet等［73］評價了格魯吉亞阿布哈茲地區326例不同結核患者的治療轉歸情況。治療前基線階段，189例為對藥物敏感的結核病患者，69例為多耐藥患者，68例為耐多藥患者。治療期間，3例敏感患者及2例多耐藥患者轉為耐多藥，5例耐多藥患者轉為廣泛耐藥。治療成功率敏感組為85.2%，多耐藥組為78.3%，耐多藥組為32.3%。研究還發現根據藥敏報告制定的個體化方案對耐多藥結核的治療效果差，并可能導致廣泛耐藥。

耐多藥結核合并艾滋病的治療效果還不十分清楚。南非Farley等［74］報道了 MDR-TB伴或不伴HIV感染的國內多中心、前瞻性研究的結果。757例患者來自于南非8個省，其中287例為結核合并HIV陽性患者。348例治療成功，74例失敗，177例死亡，158例治療中斷。結核合并HIV陽性患者與HIV陰性患者比較更加年輕，女性偏多，治療成功率低，死亡率高。該報道還分析了與治療不利相關的因素，基線時體質量低于60kg與死亡有關，治療方案變更與治療中斷有關但與死亡無關。因此總體來說，耐多藥結核合并HIV陽性患者或低體質量患者易死亡，療效極差，需重點關注。Isaakidis等［75］也報道了印度孟買耐多藥合并HIV感染患者的治療轉歸。共71例雙重感染患者，58例給予了治療，耐多藥結核治療采用經驗方案或個體化方案，均為居家治療，全程DOT，抗結核治療2個月內加用抗逆轉錄病毒治療。13例（22%）治療成功，13例（22%）死亡，7例（12%）治療中斷，2例（3%）失敗，23例（40%）仍在治療中，26例（45%）發生中至重度不良反應，其中12例（20%）更改方案。作者認為，盡管這組患者耐氧氟沙星的比例較高，多曾使用過二線藥物，DOT下的居家治療方式仍然具有一定的效果。

在耐多藥結核病的治療中，手術治療與化療結合的方法受到了人們的重視。來自土耳其的Yaldiz等［76］回顧分析了13例耐多藥結核患者手術治療的結果。其中7例術前痰菌陽性，術后轉為陰性。8例（61.5%）行肺葉切除術，其中2例為局部上葉切除，1例為局部中葉切除，5例（38.5%）行肺切除術。死亡率為7.6% （1／13），術后3例發生嚴重并發癥，再次手術后緩解。12例患者術后繼續抗結核治療，隨訪24～37個月，未見復發，總治愈率為92.3% （12／13）。

（三）耐藥結核病的療效評價

痰培養陰轉是耐藥結核治療成功的重要參考標準。巴基斯坦Qazi等［77］分析了影響耐多藥患者痰培養陰轉的預測因子，經統計學分析影響陰轉的預測因子有吸煙、基線時涂片顯示細菌量多、曾使用過二線藥物。Kurbatova等［78］通過全球多中心回顧性調查以探討3種痰菌監測策略的價值，以每1、2、3個月的不同頻度檢查痰培養。結果顯示，檢查頻度低會導致延遲發現痰菌陰轉，故而延長強化期的療程，延長患者的住院時間和隔離時間，因此不具有成本效益。

（四）耐藥結核病的治療新技術

在耐藥結核病治療新項目的拓展方面，納米技術展現出良好的藥物釋放特性［79］。印度Kumar等［80］研發了以乙硫異煙胺為載體的聚乙丙交酯（PLGA）納米顆粒，力求延長藥物釋放時間，提高患者依從性。體外釋放試驗顯示該產品能在不同介質中維持15d之久，小鼠體內耐受試驗顯示無血液、生化等不良反應，安全性良好，不久將進行人體臨床試驗。

五、結核病的外科治療

肺結核的外科治療始于1885年。外科在結核病治療中的地位和作用，目前仍有爭議，很多作者［81－83］主張積極進行外科干預，但在部分醫療機構，外科并沒有納入統一的治療規劃［84－85］。筆者綜述2011年外科治療結核病的有關文獻，以期管窺外科治療結核的進展。

（一）結核外科的手術指征

對于一般結核病患者，化療可提供超過90%的治愈率。采用外科治療的首要條件是病變通過內科治療病情已經穩定，不再處于活動期。對其中有些不可逆轉恢復的病變，需要采用外科切除。但近年來MDR-TB特別是XDR-TB的出現，對上述理論形成了極大的挑戰。一方面，外科治療成為部分患者不可或缺的手段，另一方面，又對結核外科治療效果和并發癥心存疑慮。Xu等［83］檢索文獻4996篇，其中共有15篇臨床研究文獻（平均每個中心提供63例患者）納入Mata分析，其中12篇是肺部手術治療 MDR-TB，3篇是肺部手術治療 MDR-TB和XDR-TB，其治愈率分別為83%（95%CI＝77%～89%）和89%（95%CI＝86%～92%），外科手術治療耐多藥肺結核總的治愈率、失敗率、復發率、死亡率和失訪率分別是84%、6%、3%、5%和3%。分析結果顯示，外科干預對預后呈正相關。Yaldiz等［86］報道13例MDR-TB患者，均經過手術治療，12例患者術后接受適當的化療，隨訪24～37個月，沒有復發的患者，總治愈率為92.3%。Yerimbetov等［87］報道 59 例患者，手術 組獲得65.5%治愈，而非手術的患者僅獲得36.7%的治愈率，提示外科對XDR-TB干預也是有益的。然而，Safwat等［85］報道治療MDR-TB180例，僅1例選擇了手術。大多學者認為，肺結核的手術指 征為［81－82，88－91］：（1）在正規 治療過程中 痰菌持續陽性或反復陽性，且病灶局限；（2）存在結核空洞、毀損肺、巨大結核球等可引起結核病復發病灶的痰菌陰性患者；（3）肺結核引起支氣管胸膜瘺、膿胸、曲菌、氣胸、大咯血等并發癥或合并惡性腫瘤；（4）Mtb為耐藥或多耐藥，病變局限，已抗結核治療2～3個月，身體狀況許可。

根據結核外科治療原則，脊柱結核手術指征［91－92］包括：（1）較大的寒性膿腫，流注膿腫；（2）病灶內有較大的死骨和空洞；（3）竇道經久不愈；（4）神經功能障礙；（5）脊柱明顯不穩；（6）脊柱嚴重或進行性后凸畸形。脊柱結核的絕對手術指征［92］：（1）脊髓受壓、神經功能障礙；（2）脊柱的穩定性破壞；（3）脊柱嚴重或進行性后凸畸形。膿腫、死骨和竇道形成只能是脊柱結核的相對手術指征。

（二）手術方式

1.肺結核：對肺結核及其并發癥手術，采用常規的雙腔插管麻醉，單肺通氣，以防止對側肺播散，經后外側切口進胸，充分暴露術野。對術前肺功能差和病變位于周圍的老年患者，采用肺段切除和楔形切除，甚至單純病灶切除都是允許的；其余患者可根據病變范圍、程度、術前癥狀和潛在疾病等選擇肺葉切除術還是全肺切除術。毀損肺的病變范圍較廣泛，多累及一側肺，以全肺切除術多見［93］。

Brik等［88］報道一組45例手術治療肺結核合并大咯血的患者，51.1%采取肺葉切除，全肺切除術多見于咯血病史1周內的患者，胸廓成形術僅應用于1例合并支氣管胸膜瘺的患者。空洞型肺結核的病灶多局限于肺葉，應以肺葉切除術為主；但應注意，對合并曲菌病的患者，并發癥顯著高于單純肺結核患者［88－90］。Lejay等［90］報道一組52例曲菌球患者，75%基礎病為肺結核，其中肺葉切除術占82.69%，雙肺葉切除、全肺切除和肺段切除均分別占5.76%。術后并發癥發生率為23.07%，死亡率為1.92%。Garg等［91］報道一組26例患者，原發病為結核者占61.5%。其中15例選擇了肺葉切除；8例為楔形或肺段切除；2例為全肺切除；1例行單純空洞切除。57.6%術后出現并發癥，其中復合病變占并發癥的72.2%。

對手術中發現嚴重胸膜腔粘連時，建議將粘連緊密處行胸膜外分離，避免病灶破損污染胸膜腔，導致術后復發和膿胸形成［82，93］。

采用手工縫合或用閉合器閉合支氣管的方法，對支氣管胸膜瘺（broncho pleural fistula，BPF）的發生是否有影響尚無定論［82，93－94］，術中可截取帶蒂胸膜瓣包埋吻合口，也可采用帶蒂肌瓣包埋。近年來肺部手術后BPF的發生率明顯下降，目前發病率為1%～4%，但本病病死率較高（16%～72%）。因此，手術處理尤為關鍵。洪征等［93］報道肺結核全肺切除206例，發生BPF 4例，其中全肺切除術2例，胸膜全肺切除術1例，余肺切除術1例。4例患者中2例經膠粘堵治愈，1例未愈，1例50d后死亡。葛棣等［94］收治27例中，21例患者經內鏡支氣管黏膜下注射硬化劑（1%乙氧硬化醇），15例痊愈。6例患者治療失敗，繼續胸腔閉式引流帶管出院；5例行胸腔開窗引流、肌皮瓣移植聯合硬化劑治療的患者均痊愈；l例早期瘺患者經Arndt導管聯合硬化劑注射治療痊愈出院。作者指出，一旦在肺切除術后發生BPF，應早期診斷、及時治療，支氣管鏡下注射硬化劑是一種安全、有效的治療手段，特別是對于較小的瘺口，治愈率較高。而對于漏氣明顯、胸腔嚴重感染的患者，可結合Amdt導管封堵、胸腔開窗引流及肌皮瓣轉移等方式治療。

2.結核性膿胸：手術方式有改進的胸腔引流術、胸膜纖維板剝脫術、胸廓成形術、胸膜肺切除術、帶蒂大網膜移植術、肌瓣填塞術等［95］。胸腔鏡在膿胸治療中的應用，有報道為28.6%，而在發展中國家，還是以常規手術為主。Thomas等［96］報道膿胸93例，胸膜剝脫術49例（52.7%）、肺葉切除術29例（31.2%）、全肺切除術15例（16.1%）。其中3例手術死亡，分別是肺葉切除2例，胸膜剝脫術1例。作者指出，對體質弱、肺功能差的膿胸患者，特別是合并毀損肺的老年患者，胸腔的閉式引流仍是可供選擇的手術措施。

3.胸壁結核：手術治療原則為徹底清除病灶，消滅殘腔，術后殘腔的處理對預后有直接影響。徐澄澄等［97］報道采用帶蒂大網膜移植治療9例難治性胸壁結核，所有患者都一次性手術治愈，隨訪9個月至2年無一例復發。詹鋒等［98］通過殘腔內置入負壓引流海綿治療32例胸壁結核，所有患者均順利治愈，隨訪l～2年無復發。

4.微創外科：近年來，胸腔鏡已經在結核外科有了比較廣泛的應用［99］，可用來行常規的肺切除術、胸膜結核球切除術、結核性膿胸和脊柱結核病灶清除術，胸腔鏡手術技巧熟練的醫師甚至可完成肺結核毀損肺等復雜手術的操作，而達到創傷小、出血少的效果。最近，我國多家醫院成功開展了后腹腔鏡結核性無功能腎切除術，同樣取得良好療效。姜永光等［100］經陰道輔助腹腔鏡腎切除術治療結核無功能腎1例也取得了成功。

參加編寫人員：200433同濟大學附屬上海市肺科醫院（唐神結、胡忠義、張青、范琳、崔振玲、劉一典）；首都醫科大學附屬北京胸科醫院（張宗德、謝汝明、白連啟、陸宇、杜鳳嬌）；山東省胸科醫院（張延安、侯代倫、金鋒）；解放軍第三〇九醫院（張廣宇、陳志）；廣州市胸科醫院（胡族瓊）；長春市傳染病醫院（閆世明、趙云虹）；沈陽市胸科醫院（邢勇、孫炳奇）

志謝 安徽省銅陵市第二人民醫院朱友生教授及上海市肺科醫院方園園、呂艷醫生進行了大量的文字校對與修訂工作

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中國防癆協會臨床專業委員會

唐神結，Email：tangsj1106＠sina.com

2012-04-15）

（本文編輯：薛愛華）