免疫抑制劑對(duì)移植術(shù)后血脂異常的研究

應(yīng) 亮 邱 豐

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿外科，上海 200127

血脂異常是器官移植術(shù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥，其發(fā)生率在心臟移植受者中超過(guò)80%，在腎移植受者中為60%～70%，肝移植受者中約為45%[1-2]。器官移植受者中出現(xiàn)異常的脂肪種類比例并不相同；如心臟移植術(shù)后低密度脂蛋白（LDL）增加和三酰甘油水平升高，高密度脂蛋白（HDL）降低較為常見(jiàn)。與移植術(shù)前相比，總膽固醇水平的增加幅度顯著，在重癥患者中尤其如此，并且如果不加以治療還可能升得更高，尤其是在移植術(shù)后最初的3～6個(gè)月[2]。人們注意到在移植術(shù)后1年內(nèi)這一增加最為顯著。

血脂異常的后果是血管硬化，一項(xiàng)7年移植后研究表明腎移植物衰竭與血脂異常有關(guān)[3]。腎移植術(shù)后血脂異常的現(xiàn)象非常常見(jiàn)，除了普通人群共有的發(fā)病誘因外，腎移植受者血脂異常往往具有年齡較正常人提前、原因復(fù)雜，危險(xiǎn)因素多等，其中，免疫抑制劑對(duì)腎移植受者血脂代謝有影響，已經(jīng)成為公認(rèn)的事實(shí)。而當(dāng)一組血脂異常，包括三酰甘油升高、HDL降低和小顆粒LDL顆粒增多時(shí)，很容易致動(dòng)脈粥樣硬化，從而導(dǎo)致得冠心病的危險(xiǎn)系數(shù)大大增加。

據(jù)報(bào)道，在移植患者中，能夠?qū)е卵惓５娘L(fēng)險(xiǎn)因素有年齡、蛋白尿、肥胖、抗高血壓治療、強(qiáng)的松用量、移植術(shù)前高脂血癥、CsA治療、男性、腎功能不全、糖尿病和西羅莫司等[4]。但是其中皮質(zhì)類固醇激素的累積劑量作用最為明顯。皮質(zhì)類固醇激素和CsA聯(lián)合治療時(shí)，致病風(fēng)險(xiǎn)比單獨(dú)用藥時(shí)增加[5]。對(duì)肝、腎移植受者的研究顯示FK506治療時(shí)血脂異常的風(fēng)險(xiǎn)降低[6]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)西羅莫司與血三酰甘油和膽固醇水平的顯著升高有關(guān)[7]。相反，MMF是所有免疫抑制劑中唯一對(duì)血脂沒(méi)有不良影響的藥物，本文就目前最常應(yīng)用的免疫抑制劑對(duì)移植術(shù)后血脂異常的研究作一綜述。

1 皮質(zhì)類固醇激素

致血脂異常的作用機(jī)制：皮質(zhì)類固醇激素所致血脂異常與體重增加有關(guān)，因?yàn)檫@可以引起胰島素抵抗、肝臟合成極低密度脂蛋白（VLDL）增加、總膽固醇和三酰甘油水平增高[8]。皮質(zhì)類固醇激素免疫抑制治療時(shí)，VLDL、總膽固醇和三酰甘油增高和HDL水平下降是一系列皮質(zhì)類固醇激素作用的結(jié)果：乙酰輔酶A羧化酶活性和自由脂肪酸合成增加、肝臟合成VLDL增加、LDL受體活性下調(diào)、3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶活性增加和脂蛋白脂酶的抑制[9]。

由于移植術(shù)后，皮質(zhì)類固醇激素免疫抑制治療和高脂血癥之間存在較強(qiáng)的聯(lián)系，人們對(duì)各種激素治療方案，包括隔日用藥、早期停藥和無(wú)激素維持治療進(jìn)行了評(píng)估。有學(xué)者經(jīng)小樣本研究得出結(jié)論，血脂水平異常在移植術(shù)后恢復(fù)正常，可能與激素隔日治療有關(guān)[10]。另有研究發(fā)現(xiàn)隨機(jī)接受激素隔日治療的患者，與激素每日治療的患者相比較，血三酰甘油和膽固醇水平均顯著下降[11]。但是，激素隔日治療對(duì)其他后續(xù)變量（如排斥、心血管疾病、死亡）的影響目前尚未見(jiàn)完整報(bào)道。在接受CsA和硫唑嘌呤（AZA）治療的腎移植患者中，停用強(qiáng)的松與總膽固醇和LDL的顯著下降有關(guān)，同時(shí)也有HDL的顯著下降，提示可能并不降低血脂異常所致心血管風(fēng)險(xiǎn)。

有報(bào)道對(duì)腎臟移植術(shù)后使用激素與否的維持治療作評(píng)估，為期五年的觀察發(fā)現(xiàn)，與僅接受CsA和AZA治療的患者相比，接受包括激素的免疫抑制治療（激素+CsA+AZA）患者均有平均血壓的增高，總膽固醇水平也顯著增高[12-13]。盡管有這些差異，在三聯(lián)治療中，激素相關(guān)的發(fā)病率較低。其他研究發(fā)現(xiàn)，在接受激素維持治療的腎移植患者中，LDL和總膽固醇水平增加的絕對(duì)值要比不用激素的患者顯著；但是，更重要的是移植術(shù)前血脂數(shù)值與術(shù)前水平相關(guān)[14]。

2 環(huán)孢霉素

導(dǎo)致血脂異常的機(jī)制：CsA抑制膽固醇合成膽汁酸和膽固醇腸道轉(zhuǎn)運(yùn)，CsA與LDL受體的結(jié)合從而降低LDL水平，使用肝素后溶脂活性顯著下降、肝臟脂酶活性增加和脂蛋白活性下降從而引起LDL和VLDL清除減少[15]。由于沒(méi)有CsA的特異性細(xì)胞受體，CsA通過(guò)含CsA的LDL膽固醇顆粒與LDL受體結(jié)合可能是CsA細(xì)胞攝取的機(jī)制[16]。較低的膽固醇水平增加了LDL膽固醇包裹CsA的水平，表達(dá)LDL受體的細(xì)胞對(duì)其攝入增加。人們認(rèn)為，CsA細(xì)胞內(nèi)濃度增加能干擾各類細(xì)胞內(nèi)DNA和RNA合成，從而引起不良反應(yīng)。CsA還可能對(duì)血漿LDL有預(yù)氧化作用，這可能會(huì)增加冠狀血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，包括移植患者中加速的血管硬化。發(fā)現(xiàn)在腎移植受體中，LDL膽固醇包裹CsA的濃度與LDL膽固醇的易氧化特性有關(guān)；也就是說(shuō)，CsA濃度增高與LDL膽固醇的易氧化特性有關(guān)[17]。

CsA同樣顯示與移植術(shù)后血脂異常有關(guān)。多項(xiàng)研究對(duì)包括CsA的免疫抑制治療方案評(píng)估，結(jié)果各異[18]。有人報(bào)道使用包含CsA的免疫抑制治療時(shí)，血脂異常的幅度不如使用強(qiáng)的松和AZA治療方案時(shí)大[19]。但是，在一項(xiàng)通過(guò)調(diào)整CsA血濃度來(lái)消除CsA劑量影響的研究中，發(fā)現(xiàn)CsA免疫抑制治療組血清膽固醇和三酰甘油水平較高，CsA對(duì)總膽固醇、LDL和三酰甘油水平有獨(dú)立的負(fù)面作用[20]。CsA單獨(dú)治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化也顯示出對(duì)血脂的不良效應(yīng)。發(fā)現(xiàn)CsA單獨(dú)治療2個(gè)月之內(nèi)，與安慰劑組相比，血清膽固醇和LDL水平顯著增高。停藥后這一作用可以發(fā)生逆轉(zhuǎn)[21]。

3 他克莫司

他克莫司又稱Fk506，F(xiàn)k506與皮質(zhì)類固醇激素聯(lián)合治療也與總膽固醇和三酰甘油水平有關(guān)[22]。移植前血清中血脂水平在正常范圍的肝移植患者，接受FK506、皮質(zhì)類固醇激素治療組和皮質(zhì)類固醇激素+CsA+AZA三聯(lián)治療組，均可以觀察到總膽固醇和三酰甘油水平顯著增高，LDL增高[23]。另一項(xiàng)對(duì)肝移植受體的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)K506治療組的血脂參數(shù)與移植術(shù)前相比無(wú)顯著差異，與CsA資料組相比顯著降低。該差異可能與CsA組中激素劑量明顯高于FK506組相關(guān)[24]。因?yàn)椋谀I移植患者中，F(xiàn)K506對(duì)LDL膽固醇氧化能力的影響與較低的血CsA濃度的影響相似[25]。

分析免疫抑制治療對(duì)腎移植受者血脂的影響，發(fā)現(xiàn)不同人種FK506治療患者的血脂參數(shù)無(wú)顯著差異。與CsA治療組相比，F(xiàn)K506治療1年后，患者總膽固醇和LDL水平顯著降低，這一結(jié)果與人種無(wú)關(guān)。在非裔美國(guó)人中，與CsA治療組相比，F(xiàn)K506治療組的三酰甘油水平顯著降低。停用CsA、轉(zhuǎn)用FK506治療腎移植患者，血脂參數(shù)顯著降低[24]。

4 西羅莫司

西羅莫司是三烯大環(huán)內(nèi)酯抗真菌抗生素，此外還有抗癌的作用，經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展，西羅莫司被開(kāi)發(fā)為臨床上用于治療器官移植的抗排斥藥物，其免疫抑制作用比環(huán)孢素要強(qiáng)很多，是腎毒性最低的免疫抑制劑，而且，最近還有人把它作為基因藥物進(jìn)行開(kāi)發(fā)。最近研究表明，在接受西羅莫司治療的腎移植患者中，發(fā)現(xiàn)有高三酰甘油和高膽固醇血癥[26]。在一項(xiàng)含11例患者的預(yù)實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)西羅莫司引起三酰甘油和膽固醇水平的增高。隨著西羅莫司劑量的降低或停用，血三酰甘油和膽固醇水平在1～2個(gè)月內(nèi)下降。在三酰甘油水平和全西羅莫司谷濃度之間有微弱但顯著的相關(guān)性[26]。一項(xiàng)西羅莫司治療急性排斥反應(yīng)劑量范圍的研究顯示，在用藥僅2周，就有劑量相關(guān)的血總膽固醇和三酰甘油水平顯著增高，直到停藥后4周才恢復(fù)正常[26]。

5 嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤

沒(méi)有數(shù)據(jù)表明嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤能夠引起臨床顯著的血脂比例增高，嗎替麥考酚酯的耐受性很好，而且對(duì)肝腎的毒副作用小，使用非常方便，與傳統(tǒng)的一些免疫抑制類藥物相比較，沒(méi)有肝腎毒性，也不會(huì)導(dǎo)致高血壓、糖尿病、胰腺炎與骨質(zhì)疏松等，也不會(huì)增加誘發(fā)癌癥概率。但硫唑嘌呤對(duì)肝臟及血液系統(tǒng)的毒副作用遠(yuǎn)大于嗎替麥考酚酯，目前已基本不作為一線用藥。

綜上所述，在詳細(xì)地考察了各種免疫抑制劑包括皮質(zhì)類固醇激素、環(huán)孢霉素、他克莫司、西羅莫司、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等對(duì)血脂的影響后，目前研究發(fā)現(xiàn)嗎替麥考酚酯是對(duì)血脂影響最小的藥物之一。但影響移植術(shù)后患者血脂的因素除免疫抑制外與飲食和運(yùn)動(dòng)等有密切的關(guān)系。所以，移植患者是否能減少心血管并發(fā)癥長(zhǎng)期存活除根據(jù)病情正確選擇免疫抑制劑外，還應(yīng)健康飲食并適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)。

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