中藥抗流感病毒作用及機制的研究概況

王雪 楊巧麗 史玉柱 劉燕 王林林 姚華 黃華

新疆維吾爾自治區藥物研究所，新疆烏魯木齊 830004

中藥抗流感病毒作用及機制的研究概況

王雪 楊巧麗 史玉柱 劉燕 王林林 姚華 黃華

新疆維吾爾自治區藥物研究所，新疆烏魯木齊 830004

本文采用文獻查閱法綜述了近幾年抗流感病毒中藥的研究進展，主要針對具有抗流感病毒作用的單味藥及臨床常用復方制劑，對其體內、外抗流感病毒作用及其作用機制進行綜述。目前，抗流感病毒中藥在我國臨床已有廣泛應用，中藥在抗流感病毒方面具有得天獨厚的的優勢和廣闊的發展前景。

單味藥；復方制劑；抗流感病毒

中藥抗流感病毒的基本原理在于“祛邪”與“扶正”。從現代藥理學角度分析，中藥抗病毒的途徑主要包括直接抑制病毒和間接抑制病毒。直接抑制病毒是藥物直接作用于病毒，阻斷病毒繁殖過程的吸附、穿入、復制、成熟中的某一環節，繼而殺滅病毒或抑制病毒復制，從而達到抗病毒的目的。間接抑制病毒是藥物通過提高機體的免疫功能，通過促進機體的特異性和非特異性免疫功能而達到抑制病毒的目的。再就是通過誘生、促進誘生干擾素（IFN）的作用等達到抗病毒的目的。本文就近年來中藥抗流感病毒的實驗及機理方面的研究進展進行綜述。

1 單味藥及其有效成分

1.1 板藍根

據報道，板藍根內多個有效成分具有多靶點抗病毒作用，不但對病毒、細菌有抑殺作用，更對人體免疫有調節和保護作用[1]。程妍等[2]發現板藍根由醇提部位制取的總有機酸部位抗甲型流感病毒A/PR8/34（H1N1）藥效最強，其次為水提部位制取的總苯丙素，由醇提部位制取的總生物堿效果較弱。板藍根多糖能明顯降低H1N1流感病毒性肺炎小鼠的死亡率，并能明顯提高感染小鼠血清中特異性抗體IgG水平以及脾臟細胞IFN-γ的水平[3]。楊海霞等[4-5]研究發現板藍根提取液對雞胚內流感病毒株FM1具有直接滅活作用，能促進流感病毒感染小鼠T、B淋巴細胞增殖并可提高脾指數，可顯著提高流感病毒肺炎小鼠血清中IFN-γ、白細胞介素-2（IL-2）含量，抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的過度表達。

1.2 金銀花

宋健等[6]對金銀花防治流感病毒模型血清蛋白組學進行了初步研究，結果有3個蛋白質點在不同實驗組差異較大，說明金銀花對流感病毒致小鼠流感模型血清中部分功能蛋白的表達有密切相關性。潘曌曌等[7]測定發現不同濃度的金銀花提取物在體外可使流感病毒血凝效價降低，在體內對感染流感病毒雞胚具有預防和保護治療作用，且均呈一定的量效關系，并且在100mg/mL時的預防作用明顯優于陽性對照病毒唑組。季志平等[8]研究發現金銀花提取物能明顯降低甲型流感病毒（A/PR/8/34）感染小鼠的肺指數。

1.3 黃芩

黃芩苷可能是黃芩抗流感病毒作用的主要物質基礎。黃芩苷187.5、375 mg/mL劑量均能明顯降低肺組織細胞凋亡率，明顯降低肺組織Fas、FasL及Caspase-3 mRNA和蛋白的表達[9]，表明黃芩苷能夠明顯抑制FM1肺炎小鼠肺組織細胞的凋亡，其可能通過影響細胞凋亡受體途徑Fas/FasL系統而發揮抗流感病毒感染作用[9]。據報道，黃芩苷對3種亞型流感病毒（H1N1、H5N1、H9N2）NA活性都有明顯抑制作用，其半數活性抑制濃度（IC50）分別為0.29，0.49和0.47mmol/L，黃芩苷與利巴韋林在體外聯用對不同亞型流感病毒的抑制表現為相加或協同作用，二者聯用對感染流感小鼠的保護效果明顯優于單用[10]。黃芩苷可拮抗甲型流感病毒H1N1細胞病變，調控細胞周期分布，并通過抑制Caspase-8的激活，進一步抑制Caspase-3的活性，從而發揮抗病毒作用[11]。黃芩素也是黃芩抗流感病毒作用的主要藥效成分。漢黃芩素可顯著抑制流感病毒感染NR8383細胞后TNF-α、MCP-1的轉錄和表達，降低前列腺素2（PGE2）、聚乳酸2（PLA2）、白細胞三烯B4（LTB4）和丙二醛（MDA）的含量，減少NO和誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的產生，增強超氧化物歧化酶（SOD）的活性，漢黃芩素在流感的治療中發揮了抗炎作用[12]。

1.4 黃芪

舒莉萍[13]體外細胞實驗中發現，黃芪黃酮類組分在6.25～100 g/L范圍內能直接抑制流感病毒，也可以發揮預防和治療流感病毒的作用，且呈現一定的劑量依賴性。此外，黃芪多糖有明顯的抗流感作用。張傳杰等[14]報道黃芪和秦艽混合提取物具有明顯的抗甲型流感病毒作用，效果優于單獨的黃芪和秦艽。

1.5 魚腥草

魚腥草是目前用于防治流感的有效中藥之一。體外實驗表明，魚腥草顆粒對甲型流感病毒有直接滅活作用，并且能抑制病毒在雞胚內的增殖[15]，可抑制甲1型流感病毒核蛋白基因的表達[16]。2.0～4.0 g/kg魚腥草注射液能明顯降低甲型流感病毒H1N1感染小鼠死亡率，降低肺指數和抑制肺內流感病毒增殖，對抗病毒感染所致動物體重降低[17]。王穎等[18]研究發現魚腥草、病毒唑和金剛烷胺三者聯用時，抑制流感病毒致犬腎細胞（MDCK）病變所需的濃度比單獨使用時分別下降1 024、512、256倍，同時在體內抗流感病毒實驗中，可使小鼠流感病毒性肺炎治療效果大為提高。

1.6 貫葉連翹（貫葉金絲桃）

楊子峰等[19]研究表明，貫葉金絲桃醇提物50 g/L濃度組在體外細胞水平有抑制流感病毒的作用，體內實驗也證明其可抗小鼠流感病毒性肺炎，并可延長流感病毒感染小鼠的存活時間。王學紅等[20]研究報道貫葉連翹提取物可顯著降低流感病毒感染小鼠肺組織中TNF-α水平，顯著升高IFN-γ水平。

2 復方或中成藥

2.1 麻杏石甘湯

麻杏石甘湯由麻黃、杏仁、炙甘草、石膏四味藥組成。麻杏石甘湯可通過調節一些IL-2、IL-4的蛋白表達水平，對機體抗感染免疫發揮一定調節作用[21]，可調整流感病毒感染的MDCK細胞的細胞周期，降低細胞凋亡百分率而發揮抗流感病毒作用[22]。該方在預防給藥和治療給藥方式中均能通過抑制病毒增殖的方式而保護流感病毒感染的MDCK細胞活性與超微結構[23]。該方還可通過提高小鼠免疫器官重量指數、調節細胞因子的蛋白表達水平而對流感病毒感染小鼠起保護作用[24]。張薇等[25]研究報道麻杏石甘湯能通過抑制病毒增殖和保護宿主細胞而發揮較強的抗流感病毒作用。

2.2 銀翹散

該方由連翹、金銀花、苦桔梗、薄荷、竹葉、生甘草、荊芥穗、淡豆豉、牛蒡子9味中藥組成。銀翹散可以減輕甲1型流感病毒金剛烷胺耐藥株感染小鼠引起的全身癥狀，降低肺指數，減少鼠肺病變范圍及肺泡滲出物，降低鼠肺病毒滴度[26]。時宇靜等[27]報道銀翹散可能通過上調流感病毒感染小鼠肺組織內IFN-γmRNA相對表達量來發揮抗流感病毒的作用。潘曌曌等[28-29]研究發現金銀花、連翹、牛蒡子及其配伍提取物可直接抑制甲型流感病毒FM1株的活性，作用時間從1 h可持續到24 h；各時間點各中藥提取物在最大不凝血濃度均能完全抑制病毒的增殖，且呈現一定的劑量依賴性。銀翹散還可以降低流感病毒感染胸腺缺陷小鼠血清中的炎性因子IFN-γ的表達，從而減少炎性損傷[30]。吳振起[31]報道銀翹散及其性味分組提取物對流感病毒感染MDCK細胞具有預防、治療和直接滅殺作用；對流感病毒誘導MDCK細胞凋亡以及小鼠肺組織細胞凋亡有明顯的抑制作用，其作用機制可能是通過Fas/FasL途徑來實現，其中清熱解毒組起了主要作用；銀翹散還具有直接抑制流感病毒、減少肺病理損傷和誘生干擾素作用。

2.3 痰熱清注射液

痰熱清注射液是由黃芩、熊膽粉、山羊角粉、金銀花、連翹等5味藥物組成的中藥制劑，具有清熱解毒、化痰解痙的功效。痰熱清注射液可直接刺激T、B淋巴細胞的增殖，并通過細胞因子IL-2，IFN-γ，TNF-α等作用調控Th1與Th2細胞的平衡，增強機體的抗病毒免疫功能[32]。鄭金粟等[33]研究發現痰熱清注射液（4mL/kg）對流感病毒FM1感染小鼠具有明顯的保護作用。痰熱清注射液可使流感病毒FM1感染小鼠肺組織勻漿病毒血凝滴度及肺指數明顯降低[34-35]，不僅對病毒感染小鼠T、B細胞的增殖和T細胞產生IL-2的能力具有明顯的上調作用，而且對感染小鼠肺組織勻漿中炎性細胞因子TNF-α含量具有明顯的下調作用[34]。

2.4 毒熱平注射液

毒熱平注射液具有清熱涼血、解毒通絡之功效。毒熱平注射液能保護FM1感染的小鼠脾細胞，并抑制其產生Th2型細胞因子IL-10，而使Th1型細胞因子IFN-γ水平保持在一定的范圍內；還能直接增強T細胞對FM1感染的靶細胞（Ana-1）的殺傷能力[36]。毒熱平注射液可劑量依賴性地顯著下調流感病毒感染巨噬細胞NO的分泌水平及IL-6、MIP-1a和T細胞激活性低分泌因子（RANTES）分泌水平，該藥可明顯下調病毒感染巨噬細胞NF-tcB p65 mRNA及其蛋白表達水平，抑制病毒感染巨噬細胞NO的分泌，從而發揮抗病毒感染作用[36-38]。毒熱平注射液還可通過調節機體的免疫功能發揮抗病毒作用，能明顯上調流感病毒感染小鼠的T細胞增殖能力、腹腔巨噬細胞的吞噬能力和INF-γ活性，顯著下調小鼠肺勻漿的IL-4和IL-10的活性[39]，通過降低流感病毒感染小鼠肺組織炎癥因子表達而發揮保護作用[40]。景姍等[41]報道毒熱平注射液體內能增強肺組織IFN-γmRNA基因轉錄，抑制IL-4 mRNA基因轉錄，抑制流感病毒FM1感染小鼠肺組織CD40L蛋白的表達。

2.5 連花清瘟膠囊

連花清瘟膠囊具有廣譜抗病毒作用，可顯著抑制流感、副流感病毒、SARS病毒、禽流感病毒、單純皰疹病毒等多種病毒；抑制甲型流感H1N1病毒[42]。郭海等[43-44]研究發現連花清瘟膠囊對流感病毒感染引起的細胞免疫功能降低有一定的抑制作用，對小鼠感染流感病毒FM1后血中CD4+和CD4+/ CD8+明顯下降有一定的抑制作用，能提高流感病毒感染小鼠肺中IFN-γ的水平。

2.6 雙黃連制劑

雙黃連注射液由金銀花、黃芩和連翹3種中藥組成，用于防治流感，臨床效果十分理想。孫堅等[45-46]研究發現雙黃連注射液可抑制流感病毒甲1基因，并可抑制甲1型流感病毒誘導Hela細胞凋亡。沈斯瑤等[47]研究發現雙黃連片可明顯降低流感病毒和腺病毒感染小鼠的死亡率，延長肺炎小鼠的存活時間，降低肺炎小鼠的肺指數，同時，雙黃連片還能降低肺組織中流感病毒的滴度。鄔洪波等[48]報道雙黃連分散片對流感病毒（A3）、副流感病毒（HVJ）、呼吸道合胞病毒（RSV）、單純皰疹病毒（HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ）等4種病毒均有不同程度的抑制作用，對流感病毒感染小鼠引起肺內流感病毒增殖量和病毒性肺炎均有明顯的抑制作用。

3 展望

流感的防治主要依賴于藥物。我國中草藥資源豐富，中草藥治療流感效果肯定、毒副作用小、價格低廉，廣泛地用于臨床。但目前大量的實驗研究集中在藥物篩選，對藥物有效成分、作用機制方面的研究不多，學科間的交叉合作較為欠缺，故在加強中藥抗流感病毒作用機制以及抗流感病毒有效成分的研究的同時，運用高科技手段和技術，在藥理學、分子生物學、植物學、天然藥物化學等多學科的協同配合下，從機體水平、細胞水平、分子生物學水平著手，將三者有機地結合起來，開展廣泛而深入的實驗研究和臨床觀察，闡明其活性成分、作用機制，從根本上體現抗流感病毒中藥藥理作用的新化學實體，使中草藥的應用更加準確有效，安全，進一步促進中醫藥更好地應用于流感防治。

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Research progresses of Chinese herbs on anti-influenza virus

WANG Xue YANGQiaoli SHIYuzhu LIU Yan WANG Linlin YAO Hua HUANG Hua
Institute of Materia Medic,Xinjiang Uygur Autonomous Region,Urumqi 830004,China

With literaturemethod,this article summarizes research progress of traditional Chinesemedicine(TCM)on anti-influenza virus in recent years,mainly with single herb and compound prescription used in clinical commonly,the effect and mechanism of anti-influenza virus in vivo and in vitro are reviewed.TCM on anti-influenza virus have been widely used in the clinic in China,TCM have advantages and broad prospects for development on anti-influenza virus.

Single herb;Compound prescription;Anti-influenza virus

R285

A

1673-7210（2012）11（c）-0027-03

新疆烏魯木齊市天山區科學技術計劃項目（項目編號：tsqkjjh20110711）。

王雪（1979-），女，漢族，助理研究員，碩士，主要從事中藥藥理學研究。

黃華（1965-），女，漢族，研究員，碩士，主要從事中藥藥理學研究。

2012-07-19 本文編輯：李繼翔）