奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療晚期直腸癌的臨床觀察

孟憲祿 沈元方

結(jié)直腸癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，在西方居腫瘤死亡的第2位，我國(guó)腫瘤譜中結(jié)直腸癌排在胃癌、肝癌和肺癌的后面，位居第四位[1]，發(fā)病的上升速度已超過(guò)國(guó)際水平。直腸癌的治療以手術(shù)和化療為主，晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的主要治療手段還是化療，一部分病例全身化療后可緩解，也有相當(dāng)一部分患者化療后效果不佳。本文通過(guò)對(duì)2005年3月-2011年3月共23例經(jīng)相關(guān)化療2周期以后評(píng)價(jià)療效為進(jìn)展的直腸癌患者改用奧沙利鉑（L-OHP）聯(lián)合卡培他濱方案治療后的臨床資料及生存資料進(jìn)行回顧性總結(jié)分析，旨在為此類患者尋求一種能夠改善其預(yù)后的有效治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全組直腸癌患者共23例，均經(jīng)結(jié)腸鏡及病理組織學(xué)或術(shù)后病理證實(shí)為直腸腺癌，高分化6例，中分化9例，低分化8例，均可評(píng)價(jià)療效。所有患者均為醫(yī)保。男16例，女7例。年齡52~65歲，中位年齡57歲。均為復(fù)治病例，其中手術(shù)后19例，全部進(jìn)行過(guò)相關(guān)化療超過(guò)2個(gè)周期,奧沙利鉑（L-OHP）+5-氟尿嘧啶（5-FU）6例，奧沙利鉑（L-OHP）+替加氟10例，導(dǎo)管介入化療5例，順鉑+5-氟尿嘧啶4例，治療后評(píng)價(jià)療效均為進(jìn)展。肝轉(zhuǎn)移20例，同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移3例，異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移17例；單發(fā)肝轉(zhuǎn)移4例，多發(fā)肝轉(zhuǎn)移16例；累及單葉的2例，累計(jì)多葉的18例；腹盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例。本次治療前查血常規(guī)、心電圖及腎功正常，肝功正常或輕度異常，KPS評(píng)為60~90分，均無(wú)化療禁忌證，預(yù)計(jì)生存≥3個(gè)月，均有增強(qiáng)CT可測(cè)量靶病灶。

1.2 給藥方法 奧沙利鉑（L-OHP） 130 mg/m2，靜脈滴注2 h，d1；卡培他濱1000 mg/m2，口服，2次/d，d1~14。每21天為一周期，所有患者均接受至少2個(gè)周期的化療。化療前給予格拉司瓊止吐，肝功異常者加用保肝藥物，應(yīng)用奧沙利鉑時(shí)囑其戴手套避免接觸冷涼物體至少3 d。每2周期后評(píng)價(jià)療效，有效且無(wú)明顯毒副作用可繼續(xù)應(yīng)用，根據(jù)經(jīng)濟(jì)情況可用4個(gè)或6個(gè)周期。

1.3 入組條件 經(jīng)手術(shù)聯(lián)合化療或單純化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展者，KPS評(píng)分≥60分者，無(wú)化療禁忌證，接受奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案化療至少2周期可入組，本組患者均簽化療知情同意書(shū)。

1.4 觀察項(xiàng)目 每周期治療前查血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、腫瘤標(biāo)志物（CEA和AFP）以及腹盆腔CT。每化療2周期后均做詳細(xì)的體格檢查及與治療前相應(yīng)的輔助檢查評(píng)價(jià)療效。

1.5 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效按照實(shí)體瘤近期客觀療效評(píng)定RECIST標(biāo)準(zhǔn)（1.0版）評(píng)價(jià)療效[1]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。以CR+PR計(jì)算有效率（RR），以CR+PR+SD計(jì)算臨床獲益率（CBR）。生存隨訪包括總生存期（OS）和1年生存率。

1.6 毒副作用 毒性評(píng)價(jià)按照美國(guó)NCI CTC2.0版的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察和判斷，分為0~IV度。其中神經(jīng)不良反應(yīng)按Sanofi.synthelabo公司腫瘤中心奧沙利鉑專用感覺(jué)神經(jīng)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，分為0~Ⅲ度。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，生存隨訪資料處理采用Kaplan-Meier法，計(jì)數(shù)資料用字2檢驗(yàn)比較不同因素在有效率方面的差異。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 23例均可評(píng)價(jià)療效，全組CR 4例，PR 11例，SD 5例，PD 3例，有效率（RR）為65.21%（15/23）；男性和女性有效率分別為62.5%（10/16）和71.42%（5/7），男女性別在有效率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。腫瘤中位進(jìn)展時(shí)間為8.2個(gè)月。

2.2 生存質(zhì)量改善情況 隨訪時(shí)間截止2011年3月31日。臨床獲益率為86.96%（20/23），23例患者治療2個(gè)周期后，8例伴有疼痛者完全緩解5例，治療前KPS評(píng)分總分是1610，治療后KPS評(píng)分總分是1955，治療前后生存質(zhì)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。全組23例均獲隨訪，死亡病例4例死于頑固性腹水。男性和女性總生存期分別為13.8個(gè)月和12.6個(gè)月，1年生存率分別為56.25%（9/16）和57.14%（4/7），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3 毒性反應(yīng) 治療2療程后主要毒副反應(yīng)為手足綜合征Ⅰ度2例，Ⅱ度1例；神經(jīng)毒性8例；骨髓抑制I度5例，Ⅱ度3例，Ⅲ度1例；黏膜炎4例及腹瀉5例。經(jīng)支持對(duì)癥治療均能緩解。

3 討論

直腸癌的治療以手術(shù)、化療為主。由于個(gè)體差異及化療藥耐藥性的存在一部分患者在經(jīng)過(guò)多次化療后出現(xiàn)了進(jìn)展，預(yù)后差。多數(shù)患者在就診或多次應(yīng)用不同化療方案后出現(xiàn)一處或多處轉(zhuǎn)移，并以肝轉(zhuǎn)移多見(jiàn)。而化學(xué)治療仍是晚期直腸癌的主要手段，5-FU是唯一對(duì)晚期結(jié)直腸癌有效的藥物，但臨床獲益不大。靶向治療雖然在臨床上取得了較好療效，但由于價(jià)格昂貴及藥品稀缺尚難在臨床上廣泛應(yīng)用。經(jīng)過(guò)近幾十年的努力，許多5-氟尿嘧啶的衍生物不斷面世，與鉑類藥物聯(lián)合組成不同的化療方案在晚期直腸癌的治療方面取得了明顯療效。

近年來(lái)奧沙利鉑、卡培他濱、替加氟以及S-1等新藥的出現(xiàn)給晚期直腸癌患者帶來(lái)了希望。以5-FU為主的化療是直腸癌的首選化療方案，L-OHP是近年來(lái)涌現(xiàn)的對(duì)結(jié)直腸癌非常有效化療新藥之一，大量循證證據(jù)證明，L-OHP聯(lián)合5-FU/LV已成為直腸癌治療最常見(jiàn)的一線化療方案[2]。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)[3]，兩者有顯著的協(xié)同作用。

奧沙利鉑是對(duì)結(jié)直腸癌公認(rèn)有效的藥物，常與其它有效藥物組成聯(lián)合方案用于治療晚期結(jié)直腸癌。奧沙利鉑屬于第三代鉑類化合物，含有一個(gè)1，2-二氨環(huán)己烷基團(tuán)（DACH），奧沙利鉑活化后DACH環(huán)和鉑與腫瘤細(xì)胞的DNA形成鉑-DNA復(fù)合體，從而阻止DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞周期非特異性死亡[4]。卡培他濱是一種新型氟尿嘧啶類藥物，口服后在胃腸道快速吸收。通過(guò)主要存在于腫瘤中的胞嘧啶脫氨酶轉(zhuǎn)化為對(duì)腫瘤有活性的5-FU，使得腫瘤部位的藥物濃度較高，而其他部位的藥物濃度較低，卡培他濱比5-FU靜脈給藥更有效[5]。研究報(bào)告[6]，對(duì)于PS評(píng)分較低的患者，單藥卡培他濱三線治療伊立替康、奧沙利鉑、5-FU治療失敗的結(jié)直腸癌患者，TTP為4個(gè)月，OS為6個(gè)月左右。回顧性分析顯示[7]，一線治療失敗后繼續(xù)二線以上治療的患者有較長(zhǎng)的生存期，一線化療失敗后約50%~68%的患者選擇進(jìn)一步化療，為避免耐藥出現(xiàn)，二線化療時(shí)盡量選擇之前未用過(guò)的藥物，是制定治療方案的原則之一。

筆者選用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療直腸癌一線化療失敗的患者，是利用了卡培他濱是5-FU的衍生物并具有比其更優(yōu)越的特性。該方案有效率（RR）為65.21%，結(jié)果分析患者的有效率和生存期與性別及轉(zhuǎn)移部位差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。患者以口服化療藥物為主，縮短了靜脈用藥和住院時(shí)間，有較多的活動(dòng)空間，這樣不僅減少了靜脈炎的發(fā)生率而且減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。一線化療失敗的患者也樂(lè)于接受該方案。

該方案臨床耐受良好，最常見(jiàn)的毒副作用為遇冷敏感的肢（趾）端感覺(jué)異常以及其他蓄積性外周感覺(jué)神經(jīng)異常表現(xiàn)、骨髓抑制、手足綜合征、腹瀉、口腔炎。無(wú)腎臟、心臟和耳毒性表現(xiàn)。本研究顯示，戴手套及避免接觸冷涼物體可減少神經(jīng)毒性的發(fā)生。

奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療晚期直腸癌療效顯著，耐受性好，患者依從性較好，生活質(zhì)量明顯改善，效價(jià)比較高，值得臨床推廣。如果藥品價(jià)格下降后亦可在農(nóng)合患者中進(jìn)一步探討。

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