吉西他濱聯合順鉑治療晚期食管癌的療效觀察

宋恩杰 曲明江

（1 吉林省長白縣醫院，吉林 長白134400；2 吉林省腫瘤醫院胸外二科，吉林 長春 130012）

目前我國是全球食管癌病死率最高的國家。在我國平均發病率居于惡性腫瘤發病第4位，食管癌的惡性度很高，早期即容易發生遠處轉移，而即使能行手術治療的患者，術后仍有很高的復發及轉移概率。化療是目前公認的唯一確切有效的治療復發或轉移的晚期食管癌的方法。我們回顧分析了我院2008年4月至2009年5月采用吉西他賓結合順鉑行聯合化療的晚期食管癌患者32例的臨床治療體會，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本組32例患者，其中男性25例，女性7例，年齡49～62歲，中位年齡56歲，均有明確的病理組織學診斷依據，病理分型均為鱗癌。分期均為IV期，ZPS評分1～2 級，化療前骨髓功能正常，WBC≥3.5×109/L，ANC≥115×109/L，PLT≥100×109/L，肝、腎功能及心功能均無明顯異常。9例為術后復發、轉移患者；23例為初治患者。其中遠處淋巴結轉移20例（縱隔、鎖骨上淋巴結轉移13例，腹腔淋巴結轉移7例）；肝轉移7例；肺轉移5例。預計生存期大于3個月。均有客觀療效評價標準。

1.2 治療方法

采用吉西他賓1000mg/m2，靜脈滴注，d1，8；順鉑30mg/m2，靜脈滴注，d1～3；21d為一周期，連用兩周期后評價療效，化療期間給予常規止吐及對癥、支持治療。每次化療前復查血常規、肝腎功能及心電圖。出現白細胞減少的患者給予重組人粒細胞集落刺激因子治療；血小板下降的患者給予白介素-11治療。

1.3 評價標準

化療療效依據WHO抗腫瘤藥物客觀療效標準評價，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），疾病穩定（SD）及進展（PD）。以CR +PR計算有效率，以CR+PR+SD 計算疾病控制率（DCR）。內臟和淋巴結轉移以影像學檢查測量為主，化療的毒副反應按照WHO常見毒性分級標準進行評價。

2 結 果

2.1 療效

32 例患者均至少完成2周期化療，共完成周期數98個，平均3.06個周期，均可評價療效及不良反應。全組獲CR 0例（0%），PR 15例（46.9%），SD 10例（31.3%），PD 7例（21.9%），總有效率（RR）46.9% ，疾病控制率（DCR）78.1% ，生存時間3.3～15.6 個月，中位時間為10.2 個月。

2.2 不良反應

本組患者均可評價不良反應，主要毒副反應為血液學毒性和消化系統毒性，Ⅲ～Ⅳ度均少出現。血液性毒性中白細胞下降19例（59.4%）：Ⅰ～Ⅱ度15例（46.9%），Ⅲ～Ⅳ度4例（12.5%）；貧血10例（31.3%）：Ⅰ～Ⅱ度8例（25.0%），Ⅲ～Ⅳ度2例（6.25%）；血小板下降17例（53.1%）：Ⅰ～Ⅱ度11例（34.4%），Ⅲ～Ⅳ度6例（18.7%）。消化系統毒性主要是惡心、嘔吐、腹瀉，0度3例（9.4%）；Ⅰ～Ⅱ度19例（59.4%）；Ⅲ～Ⅳ度分別7例（21.9%）和3例（9.4%）。無治療相關性死亡。見表1。無1例病例因不良反應延遲治療。

3 討 論

食管癌早期癥狀隱匿，近半數的患者診斷明確時已屬晚期，尸檢資料證實，多數患者在確診后6個月內就已發生遠處轉移[1]，能接受手術治療的患者中，術后約有90%出現復發和轉移[2,3]，所以如何有效的治療晚期食管癌在食管癌的治療研究中占有重要的地位。而對于晚期食管癌的姑息性治療，化療是目前占有最重要地位的治療手段。5-氟脲嘧啶聯合順鉑方案化療在食管癌的治療地位已被廣泛認可，但是在對晚期食管癌的化療的療效卻差強人意。而直到目前為止，食管癌晚期姑息化療仍無標準方案，近年來，隨著對多種新型化療藥物的不斷深入研究，將吉西他濱（GEM）、紫杉醇（TAX）、多西紫杉醇（TAT）及伊立替康（CPT211）等藥物應用于晚期食管癌的治療，結合順鉑（DDP）行聯合化療取得了一定的療效，我院選擇以吉西他濱聯合順鉑針對晚期食管癌行姑息化療，取得較好的療效。

吉西他濱作為1種新型嘧啶類抗代謝藥物，能抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶減少細胞內代謝物的降解，具有自我增效的作用[4]。鹽酸吉西他濱為核苷同系物，屬細胞周期特異性抗腫瘤藥。主要殺傷處于S期（DNA合成）的細胞，同時也阻斷細胞增殖由G1向S期過渡的進程。本品在細胞內由核苷激酶代謝成有活性的二磷酸核苷（dFdCDP）和三磷酸核苷（dFdCTP）。其細胞毒活性就來源于這兩種核苷抑制DNA合成的聯合作用。三磷酸吉西他濱可與dCTP競爭性結合到DNA上，二磷酸吉西他濱可導致脫氧核苷酸（包括dCTP）的濃度降低，可促進三磷酸吉西他濱與DNA的結合，結果一個核苷酸摻入到合成過程中的DNA鏈上，從而阻止DNA的進一步合成[5,6]。而且DNA聚合酶ε并不能夠清除吉西他濱核苷酸和修復合成過程中的該DNA鏈。選擇吉西他濱聯合順鉑治療晚期食管癌，考慮順鉑治療食管癌的療效已獲得臨床驗證，而吉西他濱聯合順鉑優勢在于吉西他濱、順鉑有不同的作用機制，并且有潛在的協同作用，已被多項體內、體外試驗所證明，協同作用的機理目前尚不清楚[7]。有試驗研究認為協同作用的主要機理在于PtDNA結合產物的增加、可能與吉西他濱摻入DNA后引起的DNA改變相關，能增強DDP 與DNA的嵌合穩定性，并抑制DNA的修復[8]。

國內付彬玉等的研究結果顯示，吉西他賓聯合順鉑治療復發或轉移晚期食管癌患者，有效率為41.2%，中位生存時間為9.7個月[9]。與Kroep[10]等對36例晚期食管癌患者的研究的結果相近（RR41%，MST 9.8個月）。而英國的M illar 等使用吉西他濱聯合順鉑治療晚期食管癌，獲得了45%的有效率，中位生存期為11個月[11]。我院對32例晚期食管癌患者應用吉西他濱聯合順鉑治療，有效率為46.9%，中為生存期10.2個月。主要毒性反應為Ⅰ～Ⅱ度血液性毒性及消化系統反應，III～IV度毒副反應少見，經升白細胞、血小板及止吐等相關治療后均能恢復正常，所有患者均可耐受并無患者因毒副反應而延遲或中斷治療。

綜上所述，應用吉西他濱聯合順鉑治療晚期食管癌有較好的療效，患者耐受性良好，不失為治療晚期食管癌的化療方案中的一種新的選擇。目前晚期食管癌的化療有了一定的進展，但晚期食管癌的預后仍然差強人意。如何針對不同患者選擇最適合的個體化治療方案，如何開發出更理想的新藥以及新的聯合化療方案應用于晚期食管癌的治療，仍是需要進一步研究的方向。

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