貝尼地平與曲美他嗪聯合治療高血壓心臟病患者的療效觀察1）

武 越，田震學，郭明秋，孫曉鳳，楊 璇

高血壓病是心血管疾病致死的重要原因之一。目前一些降壓藥物除降低血壓外，長期使用亦有一定逆轉左心室肥厚、防治心功能不全的作用，如鈣通道拮抗劑（CCB）。但一些患者即使長期堅持正規服藥控制血壓，最終仍逐漸出現左心室肥厚、擴張。從而出現心功能不全及心律失常。近期研究表明曲美他嗪能調節心肌能源底物，優化心肌能量代謝［1］，在高血壓心臟病應用方面研究報道極少［2］。本研究應用長效CCB貝尼地平聯合曲美他嗪治療高血壓性心臟病，取得較滿意療效，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選擇2011年3月—2012年2月我院門診或住院的高血壓性心臟病患者150例，隨機分為3組，每組50例。入選標準：患者高血壓病史＞5年，符合中國高血壓防治指南2010高血壓病診斷標準［3］，心電圖提示左室肥厚伴勞損；超聲心動圖檢查有明確左室肥厚或擴大改變，室間隔厚度（IVST）及左室后壁均≥12mm，左室舒張末期內徑（LVDD）≥55mm，超聲心動圖提示左心室質量指數男≥125g／m2，女≥110g／m2，且左室射血分數（LVEF）＜55%，入選前血壓已控制達標＜140／90mmHg。入選病例均無吸煙、嗜酒史，排除繼發性高血壓、血栓及出血性疾病、糖尿病、感染、免疫及腫瘤性疾病、肺纖維化、嚴重肝腎功能不全、合并心臟瓣膜病變、嚴重充血性心臟病者及其他系統疾病，孕婦，年齡＞70歲者。正在服用其他降壓藥者或近兩周服用過抗生素，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）等影響血清超敏C反應蛋白（hs－CRP）水平的藥物。

1．2 方法 已服用降壓藥物治療的患者進入研究前2周停服所有抗高血壓藥物。A組入選患者口服非洛地平［商品名：波依定，阿斯利康制藥公司］5mg／d，如2周后舒張壓仍＞90mmHg增量至10mg／d。B組入選患者口服貝尼地平［商品名：可力洛，日本協和發酵麒麟（中國）制藥有限公司）］4mg／d，如2周后舒張壓仍＞90mmHg增量至8mg／d。C組入選患者在B組基礎上口服曲美他嗪（商品名：萬爽力，施維雅制藥公司）20 mg，3／d。3組患者均用藥24周。

1．3 觀察指標 每位患者于用藥前及治療結束時測24h動態血壓，行心臟彩超檢查，觀察LVEF、左室收縮末期內徑（LVSD）、LVDD、左房內徑（LAD）、IVST，血清 B 型尿鈉肽（BNP）、炎癥細胞因子白細胞介素－1B（IL－1B）、白細胞介素－6（IL－6）、腫瘤壞 死 因 子－α（TNF－α）、纖維蛋白原（FG）、hs－CRP等。

1．4 統計學處理 采用SPSS13．0軟件。計量資料用均數±標準差（±s）表示，計數資料采用率或構成比表示。3組間計量資料比較采用方差分析，組間兩兩比較采用SNK檢驗。率的檢驗采用χ2檢驗，同組不同時間點數據采用重復測量數據的方差分析。

2 結 果

2．1 3組患者臨床特征 3組患者收縮壓、舒張壓等指標相近。

詳見表1。臨床特征如性別、年齡、高脂血癥、體重指數、用藥情況以及血紅蛋白、紅細胞壓積等無統計學意義。詳見表2。

表1 3組患者用藥前后血壓變化（±s） mmHg

表1 3組患者用藥前后血壓變化（±s） mmHg

組別 n 收縮壓 舒張壓A組 治療前50 158．2±8．5 98．5±5．5治療后 50 136．9±7．4 83．3±5．3 B組 治療前 50 158．1±8．7 97．7±5．7治療后 50 133．9±6．1 82．2±5．3 C組 治療前 50 159．2±7．8 98．2±6．1治療后 50 132．7±6．3 82．1±4．7注：3組間比較，P＞0．05。

表2 3組患者臨床特征

2．2 3組患者超聲心動圖變化 3組患者在治療前LVSD、LVDD、LAD、IVST、LVEF無明顯差異。3組在治療后LVSD、LVDD、LAD、IVST均較治療前明顯減小（P＜0．05）。用貝尼地平治療高血壓性心臟病患者，可顯著改善左心結構與功能，若再加用萬爽力，療效有加強的趨勢。詳見表3。

表3 3組患者超聲心動圖變化比較（±s）

表3 3組患者超聲心動圖變化比較（±s）

組別 LVSD（mm） LVDD（mm） LAD（mm） IVST（mm） LVEF（%）A組 治療前 52．3±6．9 64．7±5．6 46．3±5．8 12．8±1．3 34．8±5．8治療后 48．3±7．61） 60．2±5．81） 41．5±5．91） 10．1±1．31） 46．4±6．11）B組 治療前 52．6±6．5 64．3±5．7 45．9±5．7 12．9±1．3 35．5±4．2治療后 45．8±6．81）2） 55．3±6．01）2） 37．4±5．61）2） 8．7±1．51）2） 55．2±4．21）2）C組 治療前 52．2±6．6 64．5±5．5 45．7±6．1 13．1±1．4 35．2±5．1治療后 43．8±6．91）2） 52．7±5．71）2） 35．6±5．71）2） 7．4±1．31）2） 57．2±5．51）2）與本組治療前相比，1）P＜0．05；與A組治療后相比，2）P＜0．05

2．3 3組患者BNP及炎癥細胞因子水平 3組在治療前BNP、IL－1B、IL－6、TNF－α、FG、hs－CRP無明顯差異。3組在治療后血清 BNP、IL－1B、IL－6、TNF－α、FG、hs－CRP均較治療前明顯降低（P＜0．05）。與A組、B組相比，C組在治療后血清BNP、IL－1B、IL－6、TNF－α、FG、hs－CRP明顯降低（P＜0．05）。詳見表4。

表4 3組患者BNP及炎癥細胞因子水平比較（±s）

表4 3組患者BNP及炎癥細胞因子水平比較（±s）

組別 BNP（ng／L） IL－1B（ng／L） IL－6（ng／L） TNF－α（ng／L） FG（mg／mL） hs－CRP（mg／L）A組 治療前 434．2±227．2 66．73±5．62 10．73±2．12 81．12±9．03 410．21±22．01 17．15±1．55治療后 368．1±134．21） 53．13±6．211） 7．31±2．031） 62．37±9．411） 308．13±24．191） 11．75±2．101）B組 治療前 429．7±247．0 67．01±5．42 10．21±2．37 80．56±9．25 414．13±20．17 17．03±1．91治療后 341．7±126．11） 50．07±5．061） 6．12±1．681） 58．19±8．141） 293．21±23．741） 9．73±2．331）C組 治療前 428．9±252．0 67．22±5．71 10．91±2．52 82．10±9．33 420．38±23．78 17．91±2．01治療后 258．3±125．71）2） 38．13±4．771）2） 3．94±1．431）2） 39．91±9．26 1）2） 201．36±23．951）2） 5．16±2．311）2）與本組治療前相比，1）P＜0．05；與A組、B組治療后相比，2）P＜0．05

2．4 不良反應 非洛地平組出現頭痛2例，心慌2例，腹痛1例，面部潮紅2例，踝部水腫1例，總發生率11%（16%）。貝尼地平組出現面部潮紅1例總發生率（2．0%）。貝尼地平聯合曲美他嗪組出現結膜充血1例，惡心1例總發生率（4．0%）。不良反應發生率貝尼地平組、貝尼地平聯合曲美他嗪組與非洛地平組比較有統計學意義（P＜0．05），后兩組之間比較無統計學意義（P＞0．05）。所有不良反應均較輕微，未做特殊處理，在繼續使用藥物過程中自行緩解。

3 討 論

高血壓病患者影像學檢查提示節段性室壁運動障礙及心肌灌注異常，左心室舒張末壓升高而射血分數正常，提示高血壓心臟病的出現依然與心肌缺血有關［4－7］。

IL－1β主要來源于吞噬細胞，能夠誘導心肌細胞肥大、表型改變［8］，促進心 肌 纖 維化［9］。IL－6 能 通 過 其受體耦 聯 蛋 白gpl30導致心肌細胞肥大［10］。心功能不全時，心肌細胞可表達TNF－α［11］。TNF－α具有負性肌力作用，可引起左室壁變薄、左室擴大、心室舒張末期內徑增大［12］，還與心肌細胞凋亡有關［13］。FG是由肝細胞分泌的一種凝血因子，FG濃度增高是心血管疾病的危險因素［14］。FG的水平與高血壓、冠心病的發病關系密切［15］。CRP對炎癥、組織損傷、感染等反應而產生的高敏非特異性急性炎癥反應蛋白［16］，也是機體先天性免疫系統的一個重要組成部分［17］。CRP引起心功能不全產生的機制可能有：①高濃度CRP直接參與局部和全身炎性反應，損傷心肌細胞，同時損傷血管內皮細胞［18］，引起心臟后負荷增加；②CRP損傷血管內皮細胞，內皮細胞釋放的一氧化氮（NO）和前列腺素降低，致血管擴張，抗血栓、抗病原體等功能喪失［19］；③高濃度CRP可促進血管內皮細胞增生、轉移、動脈內膜增厚，加重動脈硬化發生［20］；④在炎性反應中，白細胞氧化應激增加，超氧陰離子釋放增多，鈍化NO血管舒張功能［21］；⑤炎性介質可激活內皮細胞，致血管收縮，痙攣，外周阻力增加，心臟缺血、缺氧進一步加重［22］。CRP值越高，冠心病患者的心血管病意外事件的發生率越高［23，24］。hs－CRP能夠為心臟病患者提供危險 分層［25］。多項大型研究顯示hs－CRP能預測高血壓和心血管事件發生［26］，已公認鈣離子拮抗劑長效的第3代二氫吡啶鈣離子拮抗劑能改善內皮功能，預防心血管事件的發生［27］，貝尼地平能延緩動脈粥樣硬化的形成［28］。阻止血管平滑肌收縮而使血管擴張［29－33］。抑制白細胞向缺血部位聚集，減少組織損傷，減少氧自由基及內皮素的釋放，避免細胞溶解和內膜損傷；減少心肌細胞凋亡及壞死所致的心室重構和心功能減退［34，35］。能夠有效糾正酸中毒以及電解質紊亂［36］。

本研究結果顯示，貝尼地平組、聯合治療組治療后臨床療效總有效率高于非洛地平組（P＜0．05）。治療后兩組患者心功能與非洛地平組治療后比較差異有統計學意義（P＜0．05），曲美他嗪與貝尼地平聯用，可使高血壓心臟病患者左心室收縮和舒張功能改善，心臟負荷減輕，可產生長期有益的血流動力學效應，可逆轉或阻止左心室肥厚，并可改善左心室舒張功能。貝尼地平聯合曲美他嗪對高血壓性心臟病療效好、安全，不良反應更輕微。

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