阿托伐他汀對急性腦梗死患者療效及基質金屬蛋白酶2的影響

臧運華，鄭志軒，毛德軍，高向慧

腦梗死主要是由各種原因引起的腦部血液供應障礙，局部腦組織發(fā)生不可逆性損害，腦組織缺血、缺氧，引起一系列神經(jīng)生化改變，從而導致腦組織損傷。

基質金屬蛋白酶（MMP）是一組能降解細胞外基質的鋅依賴性蛋白酶，是分解細胞外基質（ECM）的蛋白酶類中最重要的一類。它們參與多種病理過程，包括血管再生、腫瘤浸潤及轉移、炎癥反應等［1］。它與動脈粥樣硬化、缺血性腦損傷關系也很密切，MMPs與血腦屏障破壞、動脈斑塊的不穩(wěn)定有關［2］，MMP抑制劑能有效預防動脈粥樣硬化和保護缺血性腦損傷［3］。他汀類藥物除具有良好的調脂作用外，還具有改善內皮功能失調、抑制炎癥反應、抗血栓形成、穩(wěn)定斑塊，并能抑制平滑肌細胞增殖、遷移和不良的血管重塑等作用［4，5］。為了研究阿托伐他汀對急性腦梗死患者的療效及MMP－2的影響，現(xiàn)分析2009年4月—2009年10收集的64例急性腦梗死患者臨床資料如下。

1 資料與方法

1．1 治療藥物 腸溶阿司匹林：濟南永寧藥業(yè)生產(chǎn)，批準文號：H37023234。批號：080103。阿托伐他汀鈣片（立普妥），輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批號：85837010。

1．2 方法

1．2．1 研究對象及給藥方法 青島市海慈醫(yī)療集團住院患者，符合納入標準，無排除標準中所涉及情況，急性腦梗死患者共64例。隨機分為治療組和對照組，每組32例，男女不限。兩組均予腸溶阿司匹林100mg，每天一次。治療組予阿托伐他汀鈣20mg，治療療程為14d。不使用其他調脂、抗炎及抗氧化藥物。

1．2．2 納入標準 西醫(yī)診斷符合全國第四次腦血管病學術會議制定的《各類腦血管病診斷要點》［6］中動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死和腦栓塞診斷要點，并經(jīng)顱腦CT或MRI證實。發(fā)病不超過72h；首次發(fā)病或復發(fā)性卒中未留下意識、神經(jīng)功能缺損者；年齡45歲～80歲。

1．2．3 排除標準 短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或可逆性缺血性神經(jīng)功能缺損（RIND）；腦出血及蛛網(wǎng)膜下腔出血；無癥狀性腦梗死、腔隙性腦梗死；重度腦水腫或昏迷等病情不穩(wěn)定者；經(jīng)查證實由腦腫瘤、腦外傷、動靜脈脈畸形、腦寄生蟲病、血液病等引起的卒中患者；合并嚴重感染或有心、肝、腎、造血系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)等嚴重疾病及骨關節(jié)病嚴重關節(jié)畸形影響功能恢復者；45歲以下，80歲以上；嚴重精神癥狀、重度認知障礙、癡呆者；入院前兩個月內服用他汀類藥物者；中風病史并留有嚴重后遺癥者。

1．2．4 療效評定標準 根據(jù)1995年全國第四次腦血管病學術會議制定的神經(jīng)功能缺損程度（neurological functional deficit scores，NFDS）標準［7］。基本痊愈：神經(jīng)功能缺損程度評分減少91%～100%，病殘程度0級；顯著進步：神經(jīng)功能缺損程度評分減少46%～90%，病殘程度1級～3級；進步：神經(jīng)功能缺損程度評分減少18%～45%；無變化：神經(jīng)功能缺損程度評分減少≤17%；惡化：神經(jīng)功能缺損評分增加≥18%；死亡。

1．2．5 MMP－2檢測 患者抽取靜脈血2mL，所有標本室溫凝固30min，離心20min，1 000r／min，取血清冷凍于－70℃冰箱中備用。采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）測定血清中 MMP－2的含量。預實驗測定 MMP－2基本處于（1 000～100 000）pg／mL水平。

1．3 統(tǒng)計學處理 用PEMS3．1進行處理。計量資料采用t檢驗，以均數(shù)±標準差（±s）表示。計數(shù)資料采用卡方檢驗。

2 結 果

2．1 兩組臨床資料比較 對照組男性17例，女性15例；年齡64．5歲±8．0歲；病程12．8h±7．7h。治療組男性18例，女性14例；年齡63．8歲±9．9歲；病程15．0h±11．4h。兩組性別、年齡、病程無統(tǒng)計學意義。

2．2 兩組臨床療效（見表1）

表1 治療組與對照組臨床療效比較

2．3 兩組治療前后血清MMP－2表達（見表2） 治療前對照組和治療組血清MMP－2水平相當（P＞0．05）；治療后對照組與治療組血清MMP－2水平較治療前均降低，且治療組降低更顯著差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。

表2 兩組治療前后血清MMP－2表達（±s） pg／mL

表2 兩組治療前后血清MMP－2表達（±s） pg／mL

組別 n 治療前 治療后對照組 32 16 585．59±5 763．48 11 508．54±5 9治療組 32 15 069．19±4 192．06 4 858．56±3 2與本組治療前比較，1）P＜0．05；與對照組治療后比較，2）P＜0．05

3 討 論

阿托伐他汀除調脂作用之外，還具有抗感染、改善內皮功能、抗血栓及抑制細胞增殖、抑制血小板聚集和血栓形成的作用，改善腦供血機制和腦神經(jīng)功能［8］。

阿托伐他汀廣泛應用于心腦血管病的二級預防。2006年發(fā)表的強化降低膽固醇預防卒中研究（SPARCL）證實，5年強化他汀治療減少卒中復發(fā)16%，奠定了他汀在缺血性卒中二級預防中的基石地位。2010中國缺血性卒中防治指南推薦所有膽固醇水平升高的缺血性卒中和TIA患者，都應該進行生活方式干預及藥物治療，建議使用他汀類藥物［9］。

應用阿托伐他汀治療心血管疾病屢見報道，并多應用負荷量處理急性冠脈綜合征斑塊不穩(wěn)定。對于急性冠脈綜合征患者早期短時間應用大劑量阿托伐他汀（80mg／d）可抑制炎癥、穩(wěn)定斑塊［10］。但對于應用阿托伐他汀治療急性腦梗死的研究較少，對于應用劑量也觀點不統(tǒng)一。

本研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)應用阿司匹林100mg治療相比，阿托伐他汀20mg聯(lián)合阿司匹林100mg的治療效果明顯增強。阿托伐他汀有明顯改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能的作用。

MMP－2可由皮膚成纖維細胞、體外培養(yǎng)的人黑色素瘤細胞、人纖維肉瘤細胞等合成與分泌，活化后分子量為66KD或62KD。MMP－2的主要底物包括明膠、膠原Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、層粘連蛋白、彈性蛋白及纖粘蛋白［1］。MMP－2與動脈粥樣斑塊的形成及不穩(wěn)定性密切相關［11］。Celentano等［12］認為 MMPs通過降解斑塊纖維帽，引起斑塊脫落。因此斑塊局部MMPs表達增多又可能是斑塊不穩(wěn)定易脫落的原因。病理研究表明［13，14］，粥樣硬化斑塊MMPs表達增多，纖維成分大量降解，使斑塊破潰，形成附壁血栓，從而導致腦梗死等疾病發(fā)生。

本研究對相同年齡段的急性腦卒中患者研究表明，單純應用阿司匹林治療后的患者，較治療前MMP－2有所降低，治療前后有統(tǒng)計學意義。阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療后的患者，較治療前 MMP－2降低更加明顯，阿司匹林有降低 MMP－2的作用。這或許與阿司匹林抗炎作用有關，但具體機制不明。阿托伐他汀與阿司匹林合用，降低急性腦梗死患者MMP－2的能力更強，且降低幅度大大增加。治療后對照組與治療組比較，治療組MMP－2水平明顯低于對照組（P＜0．05），說明阿托伐他汀有明顯的降低急性腦梗死患者MMP－2作用。阿托伐他汀改善急性腦梗死患者病后神經(jīng)功能功能缺損的作用或許與其降低MMP－2作用有關。阿托伐他汀在急性腦梗死治療中的最佳劑量，有待實驗研究深入探討。

［1］謝逸群．MMP－2、MMP－9與缺血性腦損傷研究進展［J］．國外醫(yī)學：神經(jīng)病學神經(jīng)外科學分冊，2000，27（4）：172－174．

［2］Loftus JM，Naylor AR，Goodall S，et al．Increase Matrix metalloproteinase－9activity in unstable carotid plaques：A potential role in acute plaque disruption［J］．Stroke，2000，31（1）：40－47．

［3］Romanic AM，White RF，Arleth AJ，et al．Matrix metallopro teinase expression increases after cerebral focal ischemia in rats［J］．Stroke，1998，29：1020－1030．

［4］Rosenson RS，Tangney CC．Antiatherothrombotic properties of statin：Implications for cardiovascular event reduction［J］．J AMA，1998，279（20）：1643－1650．

［5］Rauch U，Osende JI，Chesebro JH．Statins and cardiovascular diseases：The mutiple effects of lipid－lowing therapy by statins［J］．Atherosclerosis，2000，153（1）：181－189．

［6］全國第四次腦血管病學術會議．各類腦血管疾病診斷要點［J］．中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：379－380．

［7］陳清棠．腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準（1995）［J］．中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：381．

［8］Williams JK，Sukhovu GK，Hervinyton OM，et al．Prowastatin has cholesterol－lowerth independent effects on the artery wall of atherosclerotic monkeys［J］．J Am Coll Cardiol，1998，31：684．

［9］2010中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南2010［J］．中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）：1－7．

［10］Schwartz GG，Clsson AG，Ezekowitz MD，et al．Effects of ator vastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes．The MIRACL study：A randomized controlled trial［J］．JAMA，2001，285（13）：1711－1718．

［11］Aoyagi M，Yamamoto M，Azuma H，et al．Immunolocalization of matrix metalloproteinases in rabbit carotid arteries after balloon denudation［J］．Histochem Cell Biol，1998，109（2）：97－102．

［12］Celentano DC，F(xiàn)rishman WH．Matrix metalloproteinases and coronary artery disease：A novel therapeutic target［J］．J Clin Pharmacol，1997，37（11）：991－1000．

［13］Libby P．Changing concepts of atherogenesis［J］．J Intern Med，2000，247（3）：349－358．

［14］Libby P，Ridker PM．Novel inflammatory markers of coronary risk：Theory versus practice［J］．Circulation，1999，100（11）：148－1150．