肝臟鐵負(fù)荷的MRI定量研究進展

郝 麗，劉愛連

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 大連 116011）

鐵元素是人體必需的微量元素之一，是構(gòu)成血紅蛋白、參與氧化反應(yīng)及細(xì)胞增殖的必需元素，它廣泛參與重要的生命代謝過程。正常人體的含鐵量為3～4 g，男性平均約3.8 g，女性平均約2.3 g。人體內(nèi)鐵元素超過正常值會對人體造成危害，這種現(xiàn)象被稱作“鐵超負(fù)荷”。通常認(rèn)為，血清鐵蛋白濃度>300 ng/mL，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度>45%時即可以診斷為鐵超負(fù)荷[1]。越來越多的研究表明，很多慢些疾病的發(fā)生都與鐵負(fù)荷有關(guān)。MR可以敏感的檢測體內(nèi)鐵濃度變化所導(dǎo)致的局部磁環(huán)境的改變。近年來，隨著MR技術(shù)的發(fā)展，尤其是一些定量測量肝鐵新技術(shù)的應(yīng)用，如R2*序列，可對肝臟鐵含量進行測量分析，并可判斷疾病的發(fā)展階段及預(yù)測疾病的發(fā)展趨勢。本文就肝臟鐵正常代謝、與肝鐵檢測相關(guān)的MR技術(shù)以及最新的研究進展進行綜述。

1 肝鐵代謝異常的危害及臨床意義

1.1 肝鐵代謝

人體鐵的主要來源于食物，成人每天應(yīng)從食物中攝取鐵1～2 mg，鐵的吸收部位主要在十二指腸和空腸上段的黏膜。肝臟是體內(nèi)鐵代謝的重要器官，也是體內(nèi)最大的貯鐵器官。鐵超負(fù)荷后，體內(nèi)70%的鐵沉積在肝臟，所以測量肝臟鐵含量是體內(nèi)鐵負(fù)荷的主要指標(biāo)。

1.2 肝鐵負(fù)荷危害

鐵的肝毒性是由于鐵在肝臟的過量積聚和鐵對氧化應(yīng)激的催化作用[2]。鐵過量通過活性氧中間體導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化損傷及影響T細(xì)胞和肝臟Kupffer細(xì)胞的功能，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷及肝細(xì)胞核的變性。肝鐵負(fù)荷過重可以導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷和肝功能損害，并且還可進一步發(fā)展為肝纖維化及誘導(dǎo)和促進腫瘤的發(fā)生[3]。許多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)肝臟鐵負(fù)荷過重與纖維化呈正相關(guān)[4]。此外，乙型肝炎病毒是我國肝硬化發(fā)病的主要原因，由于鐵與肝炎病毒具有協(xié)同毒性作用，鐵負(fù)荷過重將促進、加劇肝纖維化及肝硬化，加劇肝臟損傷，并且病變治療效果亦受到影響[5]。還有研究表明，癌前病變多為含鐵的肝硬化再生結(jié)節(jié)，鐵沉積在合并肝細(xì)胞癌的肝硬化病例中明顯增加[6]。

1.3 檢測肝臟鐵負(fù)荷的意義

①對肝臟的纖維化進行初步分級，根據(jù)肝臟鐵負(fù)荷判斷肝臟纖維化程度。②檢測含有鐵的肝硬化結(jié)節(jié)并量化其內(nèi)的鐵含量，推測預(yù)算癌癥發(fā)生的概率及鐵含量與發(fā)生肝癌之間的關(guān)系。③鐵質(zhì)沉著可降低干擾素治療病毒性肝炎的療效，因此評估肝鐵含量在鐵劑治療中的價值可以指導(dǎo)其治療方案[7]。

2 活體內(nèi)肝臟鐵含量的測定及定量方法

2.1 肝鐵含量測量方法

目前，主要應(yīng)用肝穿刺活檢技術(shù)對體內(nèi)鐵沉積進行測量，這是肝臟鐵沉積診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但由于肝鐵沉積分布不均勻，穿刺活檢取樣不能準(zhǔn)確、全面地反映整個肝臟鐵沉積的程度，且肝穿刺活檢是一項有創(chuàng)性檢查，具有操作局限性及不宜重復(fù)性的問題。臨床實驗室檢查，如血清鐵蛋白，血清鐵等指標(biāo)可靠性差，不能直接反應(yīng)體內(nèi)鐵貯積的情況，受多種因素如感染、炎癥、肝臟疾病的影響，無法早期檢測鐵負(fù)荷[8]。一些非侵入性技術(shù)在測量肝鐵含量的方法還包括超導(dǎo)量子干涉儀SQUID，使用非常低的磁場和非常敏感的探測器可以測量肝臟鐵含量，但是因為該設(shè)備價格昂貴，無法廣泛應(yīng)用于臨床[9]。

近年來，國外不少學(xué)者應(yīng)用MRI技術(shù)進行肝臟鐵沉積診斷研究，MRI與前者比較具有更高的靈敏度及重復(fù)性。國內(nèi)外學(xué)者應(yīng)用不同的MRI技術(shù)來評估肝臟鐵負(fù)荷[10-11]。信號強度的改變尤其是T2WI序列在臨床應(yīng)用診斷肝臟鐵負(fù)荷起關(guān)鍵性作用。MR信號的變化是弛豫時間T2和T2*間接變化的結(jié)果，是可以直接測量的。由于組織內(nèi)含鐵血黃素沉著，肝鐵顆粒導(dǎo)致周圍氫質(zhì)子的T1、T2時間縮短，以T2時間縮短更明顯，同時，由于順磁性效應(yīng)，導(dǎo)致磁場的不均勻，這些因素均導(dǎo)致SE上T2及GE序列上的T2*時間縮短[12]，在T2及T2*加權(quán)像上的鐵沉著器官的信號強度明顯減低。MRI診斷的敏感度可達(dá)100%，為臨床肝臟鐵含量測定提供了一種無創(chuàng)的檢查方法。早期的研究是使用常規(guī)SE序列，它對輕度鐵沉積敏感度低，而GE序列T2*加權(quán)像對與鐵的順磁性效應(yīng)造成的磁場不均勻性更敏感，對輕度鐵沉積敏感性高，可檢測出血清鐵及鐵蛋白正常的輕度鐵沉積。長TE的GE序列可敏感的檢測出輕度的鐵沉積。

一些文獻(xiàn)[13-15]認(rèn)為脂肪肝、肝臟纖維化及肝硬化不會對結(jié)果產(chǎn)生影響，Gandon等[15]研究認(rèn)為，肝臟纖維化對鐵肌肉信號強度比不會產(chǎn)生影響。該學(xué)者另一篇文章[13]及Herbertl等[14]認(rèn)為，肝臟鐵肌肉信號強度比不受肝硬化影響。但是Lecube等一些學(xué)者研究認(rèn)為MRI可檢出肝炎所致的肝鐵負(fù)荷過重，肝纖維化和肝硬化會對結(jié)果產(chǎn)生影響[16-17]。

磁敏感加權(quán)成像（SWI）是一種利用組織磁敏感性不同而成像的技術(shù)，實際上也是一種T2*技術(shù)，它是一種長回波時間（TE）3個方向上均有流動補償?shù)奶荻然夭ㄐ蛄校c傳統(tǒng)T2*加權(quán)序列比較，具有三維、高分辨力、高信噪比的特點。有不同磁敏感度的組織在SWI相位圖上可以被區(qū)別，SWI再通過高通濾波方法得到校正的相位圖，然后建立相位蒙片，來增加磁矩圖的對比和增加組織間的磁敏感度差異，使對磁敏感效應(yīng)的敏感化最大化。鐵負(fù)荷過重時可引起局部磁場不均勻，從而導(dǎo)致自旋質(zhì)子的去相位[18]。

多回波采集重度T2*WI三維梯度回波序列（ESWAN）是一種全新的磁敏感加權(quán)成像技術(shù)序列，一次掃描可以獲得多個回波的相位及圖幅度圖，不同T2*權(quán)重的加權(quán)像可以由不同回波圖像之間的自由組合得到。對比SWI序列，該序列可以測量T2*及R2*，可以采集更多關(guān)于肝臟鐵含量測量信息。有學(xué)者研究表明，該序列比GRE T2*回波序列更能敏感的檢測鐵負(fù)荷及其他微小病變[19]。

2.2 肝臟鐵含量MR半定量及定量研究

在肝臟鐵沉積的MRI半定量診斷方面，常用的方法有兩種。一種是測量并計算肝臟和同一層面肌肉信號并計算兩者的信號強度比值，利用一般沒有鐵沉積的肌肉作為參照物，對肝臟鐵沉積進行間接的定量分析[20]，Rose等學(xué)者研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝臟/肌肉強度比值的變化與肝穿刺后測定的肝臟鐵含量有較好的相關(guān)性（r=0.65～0.89[21]，國內(nèi)學(xué)者李春燕等利用MRI肝臟/肌肉信號強度比值及肝臟T2值測定技術(shù)，探討體外鐵濃度及肝臟鐵沉積的MRI定量診斷的準(zhǔn)確性及臨床應(yīng)用價值。該研究表明肝臟鐵超負(fù)荷動物模型MRI定量測量研究顯示MRI定量分析結(jié)果與肝臟鐵含量相關(guān)性好，地中海貧血肝鐵濃度MRI定量診斷研究可以定量分析不同類型地中海貧血的肝鐵沉積程度，并且MRI能夠定量分析地中海貧血患者肝鐵含量，為是否需要去鐵治療提供客觀依據(jù)[22]。但是也有一些國外學(xué)者研究認(rèn)為采用MRI肝臟/肌肉信號強度比值方法測量肝臟鐵含量方法準(zhǔn)確性還有待于商榷，因為在大多數(shù)情況下，此方法只應(yīng)用一個回波時間，因此當(dāng)肝臟鐵負(fù)荷過重時，檢測組織中的鐵含量的靈敏度將會下降及缺乏廣泛的鐵評估[23]。另一種是采用自旋回波多回波掃描，計算肝臟的橫向弛豫時間T2，或采用梯度回波多回波掃描后，計算肝臟的T2*值。多回波成像技術(shù)是在不同回波時間下產(chǎn)生系列的圖像，利用這些圖像產(chǎn)生整個肝臟的Map，圖像的對比主要依賴肝臟的R2，T2或T2*是通過不同的回波時間獲得的平均信號強度通過適當(dāng)?shù)乃∧Ｐ椭苯佑嬎愕玫健2和T2*的倒數(shù)R2和R2*可以直接與肝臟鐵含量呈比例關(guān)系，大多數(shù)的研究者用R2描述與肝臟鐵含量的線性關(guān)系，可顯示出良好的可比性和可重復(fù)性[24]，并與肝臟鐵濃度有很好的相關(guān)性[25]。然而，亦有一些學(xué)者質(zhì)疑他們的小樣本和校對參數(shù)的之間的變化對結(jié)果準(zhǔn)確性的影響[26]。

R2和R2*測量肝臟鐵含量的意義如何目前尚無定論。Fenzi等認(rèn)為肝臟鐵肌肉信號強度比與肝臟鐵負(fù)荷的相關(guān)性強于肝臟T2測量[27]。Wood研究則認(rèn)為肝臟R2*測量優(yōu)于肝臟的鐵肌肉信號強度比[28]。研究證明R2*對于測量肝組織中較低濃度鐵含量更為準(zhǔn)確，而對肝組織中較高濃度鐵含量敏感性較差[29]。Lam等研究認(rèn)為R2*測定肝臟鐵含量與肝鐵蛋白呈良好的相關(guān)性[30]。R2*對從輕度到重度的肝臟鐵含量的跨度大的改變能夠其增加靈敏性。通常在一次的屏氣過程中就可以完成R2*的掃描，而對于不同的掃描條件參數(shù)，R2掃描過程需要幾分鐘甚至幾十分鐘的時間才能完成。最近一些研究表明，測量肝臟R2*在高場強的準(zhǔn)確性較低場強（3T vs 1.5T）低，尤其是在肝鐵負(fù)荷重的患者[31]。而一些學(xué)者Pierre等認(rèn)為R2和R2*對于肝臟鐵含量的測量同樣準(zhǔn)確[32]。亦有一些學(xué)者在1.5T對R2、R2*及GRE肝臟/椎旁肌肉SIR序列對比研究中得出結(jié)論：R2對比其他測量方法更為準(zhǔn)確，尤其對于肝臟鐵含量較重的患者[33]。

最近有學(xué)者應(yīng)用GE Report CARD軟件Star Map分析工具對多重回波快速梯度回波序列MFGRE進行后處理，在肝臟不同層面劃定感興趣區(qū)，測量該區(qū)域的T2*值，Star Map分析工具使用帶自動背景計算功能計算T2*值，并且顯示T2*曲線及 T2*衰變曲線 S=A×e（-TE/T2*）+C，利用公式[Fe]R2*=0.0254×R2*+0.202，可定量測量肝臟鐵含量（mg/g）[34]，但是此公式是以地中海貧血患者為模型推導(dǎo)出，因此對于鐵負(fù)荷嚴(yán)重過重的患者如地中海貧血等患者可采用此定量測量方式，但是對于肝硬化或肝纖維化患者的鐵超負(fù)荷測定，該軟件的應(yīng)用價值有待進一步研究。

嚴(yán)福華等學(xué)者應(yīng)用SWI序列對肝臟鐵負(fù)荷測量研究，對40例乙型肝炎后肝硬化患者測定全肝相位值，并和健康志愿者進行對照，結(jié)果表明兩者之間相位值有明顯差異，肝硬化患者的相位值較正常健康志愿者明顯下降[35]。

ESWAN序列目前較多應(yīng)用于腦部鐵含量的檢測。該技術(shù)對肝鐵沉積情況測定尚未見文獻(xiàn)報道。

總之，MRI為在體評估肝臟鐵負(fù)荷提供了很好的檢測手段，具有無創(chuàng)、安全、可重復(fù)的優(yōu)點，能早期檢測出鐵沉積，可對患者進行治療后的追蹤，適用于動態(tài)評估體內(nèi)鐵負(fù)荷，有很好的臨床應(yīng)用前景。但目前所用的MRI檢測鐵含量的技術(shù)尚待進一步研究、完善。

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