中藥內服外洗治療遲發型痤瘡伴高雄激素血癥相關分析*

張艷暉 彭雪 劉雄飛 張艷麗 張經生 徐達津 洪婷 魏駿

（1江西省南昌市中西醫結合醫院 南昌330003；2河南省濮陽市人民醫院 濮陽457099；3江西省南昌市洪都中醫院 南昌330008；4江西技師學院 南昌330200）

痤瘡是毛囊皮脂腺單位的慢性炎癥性皮膚病，因好發于青春期的男女青少年，故認為主要與此期性內分泌的變化有關。但近年來臨床上發現在青春期后甚至成年后才發病者，查其激素水平多為高雄激素血癥。目前有關遲發性或持久性女性痤瘡患者多采用達英-35治療，但由于其避孕藥的特性和副作用，臨床上并不被患者接受。因此，我們選取多囊卵巢綜合征 (polycystic ovarian syndrome,PCOS)患者中伴高雄激素血癥及遲發性痤瘡患者采用中藥內服外洗進行治療，并觀察患者血清中3項性激素水平的變化情況及超聲檢查雙側卵巢多囊、子宮大小及內膜改變情況，取得滿意療效。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇2009年7月～2012年6月我院皮膚科及婦產科門診就診的高雄激素血癥伴遲發性痤瘡的PCOS患者182例。痤瘡中醫辨證分型依據《中醫病證診斷療效標準》[1]（1994年版）有關粉刺的分型分為三型：肺經風熱（62例）、濕熱蘊結（60例）、痰濕凝結（60例），年齡25～55歲，平均年齡29.66歲，病程6個月～22年，平均7.2年。每組證型患者隨機分為治療組和對照組，兩組患者的年齡及患病時間經檢驗均具可比性。

1.2 診斷標準 遲發性痤瘡診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]：女性，25歲后發病，好發于面部、上胸及背部等皮脂腺發達部位，對稱分布。皮損為毛囊性丘疹、黑頭粉刺、膿皰、結節、囊腫和疤痕，伴有皮脂溢出，呈慢性過程。2003年在鹿特丹由美國生殖醫學學會和歐洲人類生殖與胚胎學會( ASRM/ESHRE)主辦的1次PCOS協調會上，專家們達成共識的PCOS診斷標準如下：（1）排卵稀發或不排卵，（2）有高雄激素血癥的臨床和生化特征，（3）檢查有多囊性卵巢。如果婦女有以上3項中的2項即可診斷為PCOS[3]。本組病例均以多囊卵巢（PCO）（至少一側卵巢有10個以上直徑2～8 mm的卵泡，卵巢基質回聲增強）和高雄性激素血癥（電化學發光法測定血T＞0.481 ng/mL）為主要特征。

1.3 納入標準 （1）符合上述診斷標準；（2）年齡25～55歲；（3）能自愿配合抽血查血清激素水平，依從性好的患者。

1.4 排除標準 （1）垂體、腎上腺和甲狀腺等所引起的高雄性激素血癥及痤瘡；（2）有其他嚴重消化性疾病、感染性疾病者或心、肝、腎疾病史者；（3）治療期間不能停用其他內服及外用中西藥者；（4）6周內內服有效的抗痤瘡藥，或4周內曾口服皮質類固醇激素或抗生素，或2周內面部曾外用皮質類固醇激素、抗生素、抗炎藥物及維A酸等抗痤瘡藥；（5）妊娠及哺乳期婦女；（6）對藥物成分過敏者；（7）職業性或藥物性痤瘡樣皮疹的患者。

1.5 治療方法 治療組采用本院中藥協定處方張氏枇杷清肺方，組方為枇杷葉、桑白皮、白花蛇舌草、紫草、丹參、當歸、黃芩、黃連、七葉一枝花、皂角刺、金銀花、生甘草。煎藥室分批煎出內服藥、外洗藥，內服藥分兩次飯后溫服，外洗藥早晚加入適量溫水外洗患處，連續治療3個月；對照組選用達英-35（成分為炔雌醇35 μg+環丙孕酮2 mg，片劑，21片/盒），自然月經或孕激素撤退出血后第1天開始口服，每日1片，連服21 d后停藥，撤退性出血后第1天開始服用下一周期，重復3個周期（約3個月）。

1.6 標本采集 兩組均于月經前即黃體期抽取靜脈血，分離血清后行性激素測定，于月經干凈后1 d進行婦科超聲檢查。于治療前(閉經無優勢卵泡情況下或是月經前)、治療1個月、治療3個月（停藥后的第一個月經周期2～3 d）、停藥3個月、停藥6個月空腹取血。

1.7 觀察指標及療效判定標準

1.7.1 臨床病損范圍變化 痤瘡臨床分級采用pillsbury改良分類方法[4]。（1）輕度（I級）：粉刺為主要皮損，可有少量丘疹和膿皰，總病灶數少于30個；（2）中度（II級）：有粉刺，并有中等數量的丘疹和膿皰，總病灶數31～50個；（3）中度（III級）：大量丘疹和膿皰，偶見大的炎性皮損，分布廣泛，總病灶數51～100個，結節小于3個；（4）重度（IV級）：結節/囊腫性或聚合性痤瘡，多數有疼痛并形成囊腫，病灶數在100個以上，結節/囊腫在3個以上。治愈：皮膚損害消退，自覺癥狀消失；好轉：自覺癥狀明顯減輕，皮損消退30%以上；未愈：皮損及癥狀均無變化或消退不足30%。

1.7.2 性激素水平變化 采用電化學發光法檢測黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睪酮（T），化學發光儀是德國羅氏電化學發光全自動免疫分析儀，試劑盒為隨儀器配套的試劑盒，操作按說明書進行。正常參考值為：T（0.029～0.481 ng/mL）、FSH（1.7～7.7 mIU/mL）、LH（1.0～11.4 mIU/mL）。

1.7.3 彩超檢查 飛利浦IU22彩色超聲多普勒儀檢查卵巢變化、子宮大小和內膜厚度。觀察患者治療前、治療后1個月、治療后3個月、治療停藥后3個月、治療停藥后6個月以上各項指標情況對比。

1.8 統計學處理 采用SPSS13.0軟件，以均數±標準差(S)表示，組間比較用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 痤瘡療效組間比較 見表1～表3。改善痤瘡的臨床癥狀對比發現，治療組在治療后1個月效果明顯優于對照組（P＜0.05）；治療后3個月兩組無顯著性差異（P＞0.05）；在停藥后復診過程中，治療組癥狀反復情況明顯低于對照組（P均＜0.05），有統計學差異。

表1 肺經風熱治療組與對照組組間療效比較 例

表2 濕熱蘊結治療組與對照組組間療效比較 例

表3 痰濕凝結治療組與對照組組間療效比較 例

2.2 激素水平組間比較 見表4。在患者激素水平對比方面，入選患者治療前血清雄激素水平均明顯升高，但在治療后1個月治療組能顯著降低雄激素水平，起效時間快于對照組（P＜0.05），治療后3個月兩組無差異（P＞0.05），停藥后治療組血清雄激素 水平升高慢于對照組，有統計學差異（P＜0.05）。

表4 激素水平組間比較 (S)

表4 激素水平組間比較 (S)

組別 n 治療前 用藥1個月 用藥3個月 停藥3個月 停藥6個月91 FSH(mIu/mL) 7.11±0.73 4.95±2.04 5.80±1.24 6.25±1.04 5.15±1.34治療組 91 LH(mIu/mL) 7.31±0.63 5.89±2.13 5.56±2.23 6.16±2.03 6.09±2.10 91 T(ng/dL) 0.59±0.13 0.45±0.04 0.48±0.08 0.51±0.06 0.45±0.05 91 FSH(mIu/mL) 6.56±1.08 5.05±1.84 5.25±1.04 6.73±1.95 5.89±1.25對照組 91 LH(mIu/mL) 6.75±0.71 6.06±1.95 6.26±2.32 6.08±2.55 6.13±1.93 91 T(ng/dL) 0.60±0.12 0.46±0.07 0.54±0.05 0.62±0.10 0.52±0.05

2.3 彩超檢查結果 彩超檢查雙側卵巢多囊、子宮大小及內膜改變情況方面，兩組對比均無顯著性差異（P＞0.05）。

2.4 安全性評價 治療組無不良反應，對照組15例患者有頭暈或輕度惡心癥狀，7例體重輕度增加，均堅持完療程，余無其他特殊不適出現。

3 討論

痤瘡是毛囊皮脂腺的慢性炎癥性疾病，其發病與機體的性激素水平變化、皮脂腺過度分泌、毛囊皮脂腺導管角化異常和毛囊內痤瘡丙酸桿菌的增殖等因素有關。遲發性痤瘡又稱青春后期痤瘡，患者多數為無痤瘡病史的成年人，國內外目前將遲發性痤瘡定義為25歲后發病者，雄性激素升高可能是女性痤瘡遲發和持久不愈的主要原因[5]。高雄性激素引起痤瘡的致病機理是：雄激素與相應受體的結合調控著皮脂腺的增生和分泌，來源于性腺和腎上腺的雄激素在組織內5a-還原酶的作用下，可轉化為活性形式的二氫睪酮，二氫睪酮與皮脂腺細胞內特異的雄激素受體結合，將信息傳遞給細胞核，激活DNA控制中心，導致某些調控因子的生物合成及釋放，調節皮脂腺的增生和功能。血清及組織中雄激素的水平、5a-還原酶的活性、皮脂腺毛囊部位雄激素受體的濃度及雄激素與相應受體的結合力等均影響著激素對皮脂腺的調控。雄性激素可刺激皮脂腺增生、肥大，皮脂分泌增多，此外雄激素也可能增強毛囊壁的角化，使毛囊壁上脫落的上皮細胞與皮脂混合，皮脂排出受阻，阻塞毛囊壁，形成“粉刺”，如果繼發感染，則導致皮損進一步發展，形成丘疹、結節、膿包、囊腫等皮膚改變[6]。PCOS是女性高雄性激素血癥最常見的原因，而PCOS患者多伴有雄激素升高，其臨床表現以遲發性痤瘡、多毛為多。目前臨床多采用達英-35治療，達英-35是唯一獲準治療PCOS的避孕藥，具有抗雄激素及抗促性腺激素的作用。可作用于雄激素受體(AR)，抑制LH和雄激素的分泌，增加雄激素的代謝清除率及血中性激素結合球蛋白，降低雄激素作用，使LH /FSH比值恢復正常，改善PCOS患者異常的內分泌環境[7]。但由于其避孕藥的特性和副作用，臨床上并不被患者接受。

因此，我們選擇臨床常見的PCOS引起的卵巢性高雄激素血癥伴遲發型痤瘡的患者采用中藥協定處方治療。本方劑來源于《外科大成》卷三“枇杷清肺飲”，后經張海峰教授（全國名老中醫，從醫50余年，擅長雜病）通過多年來的臨床經驗結合民間中草藥的特點進行加減，運用中醫臟腑理論“肺主皮毛”進行辨證論治得出。中醫學認為“肺主皮毛”，痤瘡發病系素體血熱偏盛，飲食不節，外邪侵襲犯肺是致病的重要條件，若濕熱夾痰，則會病程纏綿，病情加重。發病機制主要是肺胃積熱，循經上熏，血隨熱行，上壅于胸面，氣血郁滯，蘊積肌膚而致。方藥中重用枇杷葉清肺胃熱，利肺氣，為君藥；金銀花、黃連、黃芩清熱燥濕，丹參、紫草瀉火解毒，涼血活血，為臣藥；白花蛇舌草、桑白皮既助枇杷葉清上焦熱毒，又可宣通肺氣助黃芩、黃連，通降腑氣，祛除濕熱之邪，皂角刺軟堅散結為佐藥；甘草調和諸藥，為使藥。全方具有清熱解毒、消腫排膿、活血散瘀等作用。現代醫學認為痤瘡與雄激素水平過高、皮脂腺分泌增多、菌群感染或大量繁殖等因素有關。現代藥理學研究證實，白花蛇舌草、丹參等具有抗雄激素、抑制皮脂腺分泌的作用；黃芩、黃連、金銀花等具有抗菌、抗炎、抗變態反應的功效，對金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、綠膿桿菌、痤瘡丙酸桿菌等有抑制作用。

通過療效觀察，張氏枇杷清肺方與達英-35除有短期降低雄性激素水平無差異功效外，還具有在遲發性痤瘡癥狀緩解起效更快、復發率更低、激素水平反彈更少、無不良反應等優勢，值得臨床推廣。目前該方已獲國家中醫藥管理局資助申請國藥準字號大批量生產，采用現代中藥顆粒劑工藝劑型后將更加方便患者使用和攜帶。

[1]國家中醫藥管理局.中醫病證診斷療效標準[S].南京:南京大學出版社,1994.158

[2]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[M]北京:中國醫藥科技出版社,2002.292-294

[3]The Rotterdam ESHRE/ASRM-Spon sored PCOS Consensus Work Group.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long term health risks related to polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril, 2004,81(1):19-25

[4]Doshi A,Zaheer A,Stiller MJ.A comparison of current acne grading systems and proposal of a novel system[J].Int J Dermatol,1997,36(6): 416

[5]王建琴,曾仁山,唐紹生,等.遲發性或持久性女性痤瘡患者血清性激素水平的研究[J].中國皮膚性病學雜志,2000,14(1):8-9

[6]陳曉燕,曹纘孫.高雄激素血癥 [J].中國實用婦科與產科雜志, 2001,17(4):213-215

[7]Braniqan EF,Estes MA.A randomized clinical trial of treatment of domiphene citrateresistantanovulation with the use oforal contraceptive pillsuppression and repeatclomiphene citrate treatment[J].Am J Obstet Gynecol,2003,188(6):1 424