乳腺癌中EGFR基因的表達和致病機制

李珊珊

（上海大學系統生物技術研究所，上海 200444）

眾所周知，乳腺癌是最常見惡性腫瘤之一[1]。近幾年來通過采用手術、化療、放療、內分泌治療、靶向治療等綜合治療手段使乳腺癌的治療情況得到了很大改善。但大多數患者還是會出現復發或轉移、或發現時就已經出現多發轉移，其一般預后較差情況[2]。EGFR（表皮生長因子受體）是表皮生長因子受體家族中的4個成員之一，EGFR的表達水平與乳腺癌淋巴結轉移有關，可為預測乳腺癌的淋巴結轉移提供依據[3,4]。本文為此具體報道了乳腺癌中EGFR基因的表達和致病機制。

1 EGFR的生物學概述

表皮生長因子受體是含有1186個氨基酸的糖蛋白，具有酪氨酸激酶活性。它在腫瘤的發生、增殖、侵襲過程中都起著重要作用，傳遞腫瘤的“生長信號”。EGFR結合相應配體后與鄰近的受體形成二聚體，酪氨酸殘基磷酸化而使酪氨酸激酶活化，EGFR再與信號轉導途徑的其他蛋白反應[5]。研究表明，在人類約30%的常見腫瘤中，EGFR存在高表達或異常突變，所以它的表達與疾病的發生和預后密切相關。常見的有EGFR信號系統受體的過量表達和（或）受體的改變，但以前者更為多見[6]。

2 乳腺癌中egfr基因的表達

乳腺癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，EGFR在正常乳腺組織、乳腺增生組織和乳腺癌組織中皆可有陽性表達，染色細胞膜和（或）胞漿，呈棕褐色，但程度有所不同。有研究發現，如果使EGFR在具有低轉移力的人乳腺癌MTC細胞系中高表達，可以明顯增強MTC細胞的轉移能力。還有研究乳腺癌原發灶EGFR的PU值與腋淋巴結轉移程度相關，隨著淋巴結轉移數目的增加，其EGFR的PU值也越大，其中≥10個淋巴結轉移組的PU值最大，無淋巴轉移組最小，差異具有顯著性，提示了EGFR對乳腺癌的淋巴轉移起著一定的促進作用[7]。目前臨床已經使用一些藥物通過抑制EGFR和HER2來治療乳腺癌。拉帕替尼可以同時作用于EGFR與HER2。拉帕替尼聯合卡培他濱二線治療HER2+晚期MBC的療效已經確定。拉帕替尼、曲妥珠單抗聯合化療或內分泌治療能明顯提高療效。新的一年中，有望獲得拉帕替尼聯合紫杉醇一線治療 HER2+MBC的結果。同時，拉帕替尼聯合其他細胞毒藥物、內分泌藥物及靶向藥物仍是研究熱點，部分結果也將發表。目前世界上將TEACH試驗和ALTTO試驗作為拉帕替尼治療早期乳腺癌的臨床試驗。TEACH試驗主要針對HER2+而未使用曲妥珠單抗治療的患者，用于檢測使用拉帕替尼治療HER2+乳腺癌患者的療效。ALTTO試驗也是針對HER2+的乳腺癌患者，比較單用拉帕替尼、曲妥珠單抗及曲妥珠單抗聯合拉帕替尼的療效[9]。同時目前抑制表皮生長因子受體（EGFR）與配體的結合已成為臨床上抗上皮細胞腫瘤的重要策略之一。而當EGFR抑制劑起到抗腫瘤效果的同時其生理作用導致的皮膚不良反應也接踵而至。

3 乳腺癌中egfr基因的致病機制

目前，EGFR的表達對乳腺癌發生、發展所起的作用仍不清楚，存在很多爭議。進一步了解EGFR表達對乳腺癌發生的調控機制可以為乳腺癌的治療和預后研究提供生物學依據，是目前仍需重點研究的科學問題。有研究者選取82名已經發生擴散的乳腺癌患者為研究對象，對其局部擴散的組織進行取樣分析，研究這些組織中 EGFR的表達情況。檢測發現其中14人EGFR表達陽性，而另外68人表達陰性。通過隨訪，EGFR表達陽性的患者在治療后存活期達到9年的比例為43.0%，而EGFR表達陰性的患者則為60.0%[8]。有研究報道EGFR-C與乳腺癌的血管生成和血道轉移有關。EGFR-C可結合并激活EGFR-2，可能有促進腫瘤血管生成的作用[8]。但也有報道EGFR蛋白過表達與乳腺癌局部淋巴結轉移無相關性。而部分針對EGFR為靶向藥物的研究已經進入臨床試驗階段。有研究認為，EGFR過表達的乳腺癌MB-231細胞和HER-2過表達的KPL-4細胞比其他細胞對靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑ZDl839更敏感[10]。在前瞻性研究中，相比其它乳腺癌，IHC檢測更多的化生癌過表達EGFR。因此，患這種侵襲性乳腺腫瘤的病人對ZD1839的治療更敏感，這對將來的抗癌研究有很強的指導意義[11]。

總之，乳腺癌的病因尚不十分清楚，發病機制非常復雜，影響發病的因素很多。EGFR基因的異常激活和編碼蛋白的過度表達以及抑癌基因的缺失、突變失活導致細胞增殖失控而惡性轉化，可能是腫瘤發生的分子生物學基礎。

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