臨床藥師參與1例藥品不良事件的判斷與救治體會

趙 艷，樸宏鷹，褚曉杰（大慶油田總醫院，黑龍江 大慶 163001）

我院臨床藥學工作已開展10余年，在臨床藥師的努力下，臨床藥學科與臨床科室建立了良好的團隊合作關系，特別是患者出現了一些癥狀、體征，臨床醫師不能完全確定究竟是藥品不良事件還是其他疾病所致，這時臨床醫師常常申請臨床藥師會診并協助作出判斷。為此，我院臨床藥師在多次會診藥品不良事件基礎上進行合理的病例分析，系統地掌握藥品不良事件因果判斷，建立起藥師與臨床醫師合作地切入點，為臨床藥師更好地進行臨床藥學服務提供參考。

1 會診典型病例分析

1.1 病例

患者，女性，12歲，于2011年9月24日來我院就診?；颊呱细共坎贿m30 d，伴惡心腹脹、早飽、噯氣、口腔異味，伴燒心、反酸，無嘔吐，無消瘦。大便不正常，幾天便1次或每天便2～3次，近2日未大便，排氣可。無發熱。查體:神清語明，腹部無壓痛，未及包塊，無反跳痛，無肌緊張，無陽性體征。輔助檢查:腹部B超膽囊壁粗糙增厚，肝胰聲像圖未見異常。因患者有惡心、飽脹癥狀，給予胃腸動力藥蘋果酸氯波必利片、泮托拉唑鈉腸溶膠囊和鋁鎂二甲硅油咀嚼片治療，囑咐患者嚴格按藥品說明書服用，建議病情變化隨時隨診。患者按藥品說明書服用，第2日出現大便次數增多3～4次，惡心腹脹癥狀緩解。第3日10點左右出現頸項強直，頭后仰，無四肢僵硬，無意識不清，無尿便失禁，無舌咬傷，無抽搐，持續約15 min左右癥狀緩解，于12時左右來我院就診。來我院就診途中再次出現上述癥狀，同時出現肢體抖動，持續時間為20 min左右。到達我院急診后給予患者鎮靜藥物地西泮5 mg靜脈推注后癥狀緩解，在我院門診留院觀察過程中上訴癥狀發作2次，家屬要求入院，立即組織全院會診。

1.2 藥師會診分析

患者首次服用了蘋果酸氯波必利片0.34 mg，第2、3日服用0.68 mg（每日3次，早晚或餐前30 min服用）聯合泮托拉唑鈉腸溶膠囊40 mg（每日1次，晨服，勿咀嚼）和鋁鎂二甲硅油咀嚼2片（每日4次，飯后20 min至1 h及睡前服用）。

1.2.1 藥理學可預見。泮托拉唑鈉腸溶膠囊主要成分為泮托拉唑鈉（5-二氟甲氧基-2-[（3，4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]亞硫酰基-1 H-苯駢咪唑鈉鹽-水合物），為胃壁細胞質子泵抑制劑，在中性和弱酸性條件下相對穩定，在強酸性條件下迅速活化，其pH值依賴的活化特性，使其對H+、K+-ATP酶的作用具有更好的選擇性。臨床應用不良反應偶見頭暈、失眠、嗜睡、惡心、腹瀉、便秘、皮疹和肌肉疼痛等癥狀，大劑量使用時可出現心律失常、氨基轉移酶升高、腎功能改變、粒細胞降低等。鋁鎂二甲硅油咀嚼片是復方抗酸制劑，其組分為氫氧化鋁干膠200 mg（相當于氫氧化鋁153mg）、氫氧化鎂200mg、二甲硅油18.9mg。氫氧化鋁對胃內已存在的胃酸起中和或緩沖的作用，從而使胃酸過多的癥狀得以緩解；其干膠可覆于胃、十二指腸內壁起保護作用，并能吸附游離酸。氫氧化鋁與胃酸產生的三氯化鋁有收斂、止血作用。氫氧化鎂有抑酸作用，與氫氧化鋁合用可糾正單獨使用氫氧化鋁所致便秘和腹脹的作用。二甲硅油為消泡劑，能改變氣泡的表面張力，使其破裂，從而消除胃腸道內的氣泡。蘋果酸氯波必利片主要成分為蘋果酸氯波必利（4-氨基-N-（1-芐基-4-哌啶基）-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺蘋果酸鹽），可促進胃腸道動力、加速胃腸蠕動，加強并協調胃腸運動，具有抑制惡心和止吐作用。偶見口干、頭昏、倦怠、乏力、嗜睡、腹瀉、腹痛等，停藥后即可恢復正常。

這3種藥物聯合使用中，蘋果酸氯波比利片是一種高選擇性的苯甲酰胺類多巴胺受體拮抗藥，當多巴胺減少或乙酰膽堿相對增多時，則可出現膽堿能神經亢進的癥狀，如肌張力增高、面容呆板、動作遲緩、肌肉震顫、流涎等帕金森綜合征樣癥狀；急性肌張力障礙，出現強迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運動障礙及吞咽困難；靜坐不能，出現坐立不安、反復徘徊；遲發性運動障礙，出現口-舌-頰三聯征，如吸吮、舔舌、咀嚼等藥源性錐體外系反應表現。所以蘋果酸氯波必利片是引起患者產生頸項強直、肢體抖動藥源性錐體外系反應的藥物，符合藥品不良反應已知的類型，具有治療因果關系。而其他2個藥與不良反應事件沒有治療因果關系。

1.2.2 時間與反應關系。健康的成年人口服蘋果酸氯波必利片0.68 mg，約1.6 h后達到血藥高峰，平均值0.88 ng·mL－1，由尿中排除氯波必利、脫芐胺氯波必利以及它們各自的葡萄糖醛酸的結合體。泮托拉唑腸溶膠囊口服后吸收迅速、完全，單次口服40 mg后2～3 h即可達血藥濃度峰值，泮托拉唑的血漿蛋白結合率為98%，主要在肝臟代謝為去甲基泮托拉唑硫酸酯。泮托拉唑的半衰期1 h左右，去甲基泮托拉唑硫酸酯的半衰期為1～5 h。80%的代謝產物通過腎臟排出，其余經膽汁進入糞便排出。氫氧化鋁口服后少量腸內吸收，大部分由糞便排出。起效緩慢，在胃內作用時效的長短與胃排空的速度有關?？崭狗幾饔每沙掷m20～30 min，餐后1～2 h服藥時效可能延長到3 h。二甲硅油口服后不被吸收，也不產生全身作用，以原型從糞便中排出。

從用藥與不良反應事件首次出現的時間來看，用藥之前不良事件的癥狀不存在，也就是用藥與不良反應事件首次出現的時間存在合理性。在時間間隔上，雖然不符合藥動學參數，但蘋果酸氯波必利片持續時間（潛伏期）與反應關系存在因果關系，潛伏期不是固定不變的，但存在一定范圍內。由于患者是兒童藥物引起的錐體外系反應，以兒童多見（58.10%）[1]，可能與肝腎功能和血腦屏障尚不健全，神經系統發育不完善，對各種刺激調節反應差且反應不穩定有關，致使3 d后在體內蓄積，使多巴胺和乙酰膽堿在體內平衡失調，從而發生錐體外系反應[2]。所以蘋果酸氯波必利片可能是引發不良事件的藥物。

1.2.3 劑量有相關性。患者第3日10點左右出現頸項強直，頭后仰，無四肢僵硬，無意識不清，無尿便失禁，無舌咬傷，無抽搐，持續約15 min左右癥狀緩解，2 h后再次出現上述癥狀，同時出現肢體抖動，持續時間為20 min左右，撤藥，門診留觀，撤藥后第2天癥狀減輕。

1.2.4 相互作用。鋁鎂二甲硅油咀嚼片與泮托拉唑鈉腸溶膠囊同用，可使腸溶衣溶解加快，對胃和十二指腸有刺激作用，并且使泮托拉唑鈉腸溶膠囊的吸收減少，但患者的癥狀表現與此藥的治療無關。蘋果酸氯波必利片與鋁鎂二甲硅油咀嚼片、泮托拉唑鈉腸溶膠囊未見相互作用。

1.2.5 有無其他混雜因素。患者按醫囑服藥，并未服用其他藥物，排除其他藥物引起不良事件的可能?；颊叩脑技膊?、診斷過程不會引起頸項強直、肢體抖動，排除患者的原患疾病或原先有的其他疾病變化及其并發癥引起的疾病可能性。

1.2.6 文獻檢索。文獻資源尚少[3，4]，所以參考同類藥物的報道如甲氧氯普胺、多潘立酮、西咪替丁等，此類藥物易通過血腦屏障，引起錐體外系反應[5]。泮托拉唑鈉腸溶膠囊可以引起患者輕微腹瀉[5]；鋁鎂二甲硅油咀嚼片無可靠參考文獻。

1.3 會診結果

通過以上6點判斷，這是一起蘋果酸氯波必利片引起的藥源性扭轉痙攣或肌張力障礙的藥品不良事件，應給予抗膽堿藥氫溴酸山莨菪堿（654-2），并立即上報。

2 會診體會及存在問題

2.1 體會

因果判斷的5項標準不能簡單套用，應立足于主動尋找資料，在主動研究的基礎上，具體病例具體分析。在考慮時間關系上應更為慎重，重視用藥與不良反應事件首次出現的時間間隔是否符合藥動學特點。不良反應開始出現的時間一定要確切，注意把原患疾病的癥狀與不良反應區別清楚。注意不良反應出現之后所用的藥物在某些情況下和原先引起不良反應的藥物相互作用，會引起更嚴重的不良反應，不能草率排除其與不良反應的藥物相互作用。在查核是否已有類似報道時，要注意文獻來源，由于編寫教材需要很長時間，參照教科書會遺漏近年發表的資料；但如果僅參照互聯網發表的最新文章，又由于缺少時間的考驗，也有可能不確切。所以最好利用循證醫學的方法，將臨床證據、熟練的臨床經驗和患者的具體情況這三大要素緊密結合以尋找和收集最佳臨床證據，重視確鑿的臨床證據，薈萃分析，并根據這些證據解決臨床實際問題。

2.2 存在問題

藥品不良事件的確定是藥物安全性評價的重要環節，在評價不良反應事件的實踐中，情況往往很復雜，如信息不完全使得不良反應事件病例不能作出合理的判斷；藥物的聯合應用更使得判斷難以確定；多種原因和臨床情況尚無標準的界定方法等等。目前我們仍是利用影響藥物與不良反應之間因素，設置相應的問題，評出藥品不良事件（ADE）與藥物的相關程度，聯系藥物和不良反應事件的關系則缺乏客觀的評價手段，因此，應該建立標準化的方法以更加客觀和科學地進行安全性評價。

[1]孫定人.藥物不良反應[M].第3版.北京:人民衛生出版社，2003:598.

[2]李 盈，蔡 捷，史美甫.兒童中常見的藥物不良反應[J].兒科藥學雜志，2002，8（3）:33.

[3]陸國忠，劉銀生.氯波比利錐體外系不良反應1例[J].藥物流行病學雜志，2003，12（5）:275.

[4]溫 悅，孟德勝.2例應激性潰瘍預防用藥合理性分析[J].中國藥房，2011，22（18）:1056.

[5]金雙平.79例甲氧氯普胺致錐體外系反應文獻分析[J].中國藥師，2010，13（4）:57.