β受體拮抗劑在充血性心力衰竭治療中的應用（Ⅰ）

陳金明（第二軍醫大學長征醫院心血管內科，上海200003）

1 充血性心力衰竭病人為什么需要使用β受體拮抗劑？

目前，對β受體拮抗劑在充血性心力衰竭（簡稱心衰）病人治療中的作用已達成共識，根據國內外心衰治療指南，除非有禁忌證，對穩定、輕度、中度和重度心衰病人均應使用β受體拮抗劑。其原因是心衰病人由于心輸出量減少，心房壓力增高，動脈壓降低和腎臟灌注速度減低，通過感受器反射性地使交感神經興奮和迷走神經抑制，從而使心率加快和心臟收縮力增強，以維持心輸出量，選擇性收縮小動脈以維持動脈壓，并保證心、腦等重要臟器的供血，小靜脈收縮，使回心血量增加，有利于增加心輸出量。但隨著心功能的惡化，機體對去甲腎上腺素的反應減弱，表現為壓力感受器的失敏和心臟腎上腺能受體和信號轉導的下調，這種失敏又反過來進一步刺激交感神經反應，從而形成惡性循環。現已證實，血漿去甲腎上腺素對心肌有毒性作用，其水平的高低與不良預后有關。β受體拮抗劑通過阻斷β受體，打斷了上述惡性循環，有利于心衰的恢復，還能明顯改善心衰病人的長期生存率。第3代β受體拮抗劑的應用已成為心衰治療的標準治療之一。

2 β受體拮抗劑治療心衰的作用機制是什么？

β受體拮抗劑治療心衰通過以下幾方面起作用：（1）阻斷兒茶酚胺對心肌的毒性作用。心衰時交感神經系統異常激活，血漿兒茶酚胺，如腎上腺素濃度升高。長期高濃度的腎上腺素及其代謝產物促使Ca2＋進入細胞內，心肌細胞內Ca2＋超負荷，Ca2＋依賴的ATP酶過度反應，能量耗竭，線粒體損傷，形成大量自由基，細胞壞死。β受體拮抗劑通過減少兒茶酚胺所引起的Ca2＋內流，減少兒茶酚胺代謝所產生的氧自由基而減輕心肌損害。（2）使β1受體數目上調，恢復心肌對兒茶酚胺的敏感性，改善心功能。（3）減慢心率，降低心肌耗氧量，增加心肌能量儲備，改善心肌舒縮功能，逆轉病理性心室重構，增加心輸出量。（4）抗心律失常，降低猝死率。β受體拮抗劑可降低交感神經系統的活性，使血漿及心臟局部的腎上腺素濃度降低，抑制室速和室顫的發生，從而降低猝死率。（5）抑制腎素－血管緊張素－醛固酮系統（RAAS）的過度激活，從而擴張血管，減少水鈉潴留，降低心臟負荷。

3 β受體拮抗劑治療心衰的臨床效果有哪些？

多年來，β受體拮抗劑一直是禁用于心衰治療的。1975年，Waagstein首先應用β受體拮抗劑美托洛爾治療擴張型心肌病心衰病人，5個月后，除心率減慢外，病人臨床癥狀好轉，運動耐量增加，心臟縮小，左室功能明顯改善，3年存活率明顯提高。隨后3個較大系列的美托洛爾臨床研究表明，擴張型心肌病、冠心病等合并心衰的病人在強心、利尿基礎上長期使用選擇性β1受體拮抗劑美托洛爾12～18個月，病人的癥狀明顯改善，心功能分級、左心室射血分數（LVEF）明顯提高，次極量運動時間明顯延長，再次住院次數及需做心臟移植的病人數也明顯減少，且病人耐受良好，但病死率并未明顯降低。CIBIS（Cardiac insufficiency blsoprolol study）試驗結果表明，治療組的臨床癥狀明顯改善，心功能分級及LVEF明顯增加，再次住院率明顯下降，但病死率亦無明顯降低。進一步的亞組分析結果顯示，無心肌梗死病史者的病死率顯著降低。隨著第3代β受體拮抗劑卡維地洛的問世，有多個臨床試驗證實了卡維地洛可使心衰病人的癥狀、生活質量、血流動力學等明顯改善，次極量運動時間明顯延長，病死率顯著下降。Lechat等總結了β受體拮抗劑治療擴張型心肌病和冠心病心衰（3 023例）的18個臨床試驗結果，發現β受體拮抗劑治療組的LVEF平均增加29%，死亡或再次住院的危險性平均下降37%，心功能分級顯著改善，所有原因的病死率降低32%。

4 β受體拮抗劑治療心衰目前進行了哪些臨床試驗？

近年來，有關β受體拮抗劑治療心衰方面進行了大量的臨床試驗，所涉及的藥物主要有美托洛爾、比索洛爾和卡維地洛。比較著名的試驗有CIBIS－2試驗。該試驗入選心功能Ⅲ～Ⅳ級、LVEF≤35%，有心衰癥狀者，在常規使用利尿劑和血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）的基礎上，分別服用比索洛爾或安慰劑，隨訪1.3年。結果比索洛爾可顯著降低死亡率，每治療1 000例病人可以減少55例死亡，每治療1.3年減少1例死亡所需治療的病例數為18例。MERIT－HF（Metoprolol extended－release randomized intervention trial in heart failure）試驗中，心功能Ⅱ～Ⅳ級、LVEF≤40%的病人，在最佳治療情況下使用美托洛爾1年，總死亡率明顯下降，每治療1 000例可減少38例死亡，每治療1年減少1例死亡所需的例數為28，心原性猝死發生率減少41%，因心衰惡化的死亡率減少49%。COPERNICUS（哥白尼）試驗中，射血分數＜25%的病人服用卡維地洛10.4個月，病死率明顯降低，每治療1 000例病人可減少71例死亡，每治療10.4個月減少1例死亡所需病例數為18。除此之外，還有CAPERICORN（摩竭星）研究、CARMEN（卡門）研究、SWEDIC（瑞典）研究、彗星研究等，使用不同藥物治療不同原因所致心衰病人，長期應用β受體拮抗劑能改善預后，降低病死率。

5 心衰病人如何使用β受體拮抗劑？

開始使用β受體拮抗劑的前4～8周有可能產生急性血流動力學惡化的負面作用，而改善心功能及逆轉心室重構一般要在治療至少1個月后甚至更長時間才出現。因此，嚴重心衰病人使用β受體拮抗劑時急性血流動力學惡化的可能性較大，一般主張選擇心功能Ⅱ、Ⅲ級或早期Ⅳ級的病人，且擴張型心肌病及伴有心動過速的病人可能獲益較大，并應注意以下幾點。（1）在強心、利尿和ACEI／血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）等治療基礎上使用。（2）從小劑量開始，如美洛托爾6.25mg，每天2次，或卡維地洛3mg，每天2次開始，在數周內達到標準治療劑量，如美托洛爾50～75mg，每天2次，或卡維地洛25～50mg，每天2次，并應持續服用。（3）強調干體重，即在使用β受體拮抗劑時，必須保持一定的心功能，最簡單的判斷方法是不能出現下肢水腫，如有水腫，則應減少劑量或停藥。（4）不能突然停藥，由于體內β受體數量的增減需要有一個過程，長期服用β受體拮抗劑后，β受體上調，突然停藥后會出現反彈，加重病情。（5）對于一些特殊人群，使用β受體拮抗劑時應加強隨訪，如＞70歲的病人，在病人無明顯不適、心室率在50次／min以上是安全的。