IL-17與腫瘤的關系①

錢鑫杜嬌金陽

(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院呼吸內科衛生部呼吸疾病重點實驗室，武漢430022)

IL-17與腫瘤的關系①

錢鑫杜嬌金陽

(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院呼吸內科衛生部呼吸疾病重點實驗室，武漢430022)

1863年，R.Virchow基于腫瘤常常發生在慢性炎癥部位和炎癥細胞往往出現在腫瘤組織中的事實，提出了慢性炎癥和腫瘤發生相關的假說[1]。隨著近些年來研究的深入，該理論已被廣泛接受。腫瘤細胞通過產生各種細胞因子和趨化因子來募集白細胞(包括中性粒細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和淋巴細胞)，這些白細胞通過產生一系列的細胞因子和炎癥介質參與腫瘤免疫[1]。

白介素17(Interleukin-17，IL-17)是一種具有多種生物學效應的細胞因子，主要由Th17細胞產生，可以誘導產生多種細胞因子、趨化因子、炎癥效應物質和抗微生物蛋白，從而參與多種自身免疫性疾病和感染炎癥[2]。近些年來，發現IL-17與腫瘤的關系密切。由于存在正反兩方面的研究證據，其在腫瘤發生發展中的確切作用仍不十分明確，一方面IL-17可以通過誘導腫瘤的血管生成等來發揮促瘤效應;另一方面它又可以通過增強NK細胞、細胞毒性T細胞(Cytotoxic T lymphocytes，CTLs)的活性來發揮抗腫瘤效應。因此，本文就IL-17在腫瘤中所發揮的作用作一綜述。

1 IL-17/IL-17R的結構及分布

IL-17起初被稱為細胞毒性T細胞抗原8(Cytotoxic T lymphocytes antigen 8，CTLA-8)，最先是從鼠T細胞雜交瘤細胞中分離而來[3]。隨后編碼人IL-17(hIL-17)的cDNA從CD4+T細胞庫中克隆出來，它預測的一級結構中含155個氨基酸序列，其中包含1個N端的信號肽，其結構與嗜T細胞皰疹病毒開放閱讀框13(HVS13)所編碼的氨基酸序列有72%的一致性，和鼠 CTLA-8有63%的一致性[4]。根據目前的研究，IL-17家族包括6個成員，分別是IL-17A(CTLA-8)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E (IL-25)和 IL-17F[5]。體內 IL-17 的來源很局限，最先被認為是由Th17細胞分泌，一種不同于Th1、Th2的CD4+T細胞[6]。之后研究發現參與固有免疫的細胞如巨噬細胞、樹突狀細胞(DC細胞)、自然殺傷T 細胞(NK T 細胞)、γδT 細胞也可以產生IL-17[7];除了固有免疫細胞，CD8+T細胞也能分泌IL-17[5]。目前越來越多的證據表明，在腫瘤組織中γδT細胞才是 IL-17 最主要的來源[8，9]。

與IL-17一樣，人IL-17受體(IL-17R)序列與小鼠IL-17受體有69%的相似性，而與目前已知細胞因子受體家族絲毫沒有同源性[10]。IL-17R家族包括5個成員(IL-17RA～IL-17RF)[5]。與 IL-17表達局限不同，IL-17R廣泛表達于正常組織細胞和腫瘤細胞等[10，11]。

IL-17受體與其它同源細胞因子受體一樣為多聚體復合物，雖然確切的結構尚未明了，但是目前研究發現，IL-17至少與兩個IL-17RA和一個IL-17RC組成的受體復合物相結合才能發揮生物學功能[5]。

2 IL-17的促瘤效應

目前多項臨床研究顯示，在胃癌、成神經管細胞瘤、卵巢癌、結腸癌、肺癌、乳腺癌、蕈樣真菌病和SEZARY綜合征等患者外周血或腫瘤組織中可檢測出IL-17或IL-17mRNA水平增高[12-18]，且其水平與腫瘤的惡性程度相關，但其促進腫瘤發生的機制尚未明確。可能通過以下途徑來發揮作用。

2.1 抑制腫瘤細胞凋亡和促進腫瘤細胞增殖 一部分研究認為IL-17可以通過抑制腫瘤細胞凋亡和促進腫瘤細胞增殖來發揮促瘤效應。Nam等[19]發現，在體外IL-17可以抑制多種腫瘤細胞凋亡;將IL-17R敲除的乳腺癌細胞植入小鼠后，觀察到腫瘤細胞凋亡增加。He等[20]也報道，在 IL-17R缺陷(IL-17R-/-)小鼠中腫瘤細胞凋亡的數目明顯增多，同時抗增殖細胞核抗原抗體染色顯示腫瘤細胞增殖明顯減少。除基因敲除小鼠外，在裸鼠中也觀察到類似的效應，在接種了含IL-17cDNA-Sq-19和IL-17cDNA-A549的腫瘤組織中觀察到腫瘤細胞凋亡分別減少了34%和47%[21]。但也有研究認為IL-17對腫瘤細胞周期及凋亡沒有影響[22]。

2.2 干擾腫瘤免疫 除了抑制腫瘤細胞凋亡途徑外，IL-17還可以通過抑制特異性免疫應答來發揮促瘤效應。Wang等[23]將黑色素瘤、膀胱癌細胞接種于IL-17基因敲除小鼠(IL-17-/-小鼠)，與野生鼠相比，腫瘤生長速率降低，腫瘤組織中浸潤的CD8+T細胞增多，而且在IL-17-/-小鼠和IL-17-/-IFN-γ-/-小鼠中腫瘤肺部轉移的數量也明顯減少，表明IL-17可能通過抑制機體特異性免疫應答從而促進腫瘤生長，而且這種促腫瘤生長的效應可以部分抵消IFN-γ的抑制腫瘤作用。此外在IL-17R-/-小鼠、IL-17R-/-IFN-γR-/-小鼠中也觀察到腫瘤生長緩慢，腫瘤組織內CD8+T細胞浸潤增多，脾臟、外周血和腫瘤組織內骨髓源性抑制細胞(Myeloid derived suppressor cell，MDSC)細胞的數量明顯減少[20];另一方面直接給予IL-17可以觀察到腫瘤組織中CD8+T細胞浸潤減少，MDSC細胞增多[20]，故IL-17可能通過抑制CD8+T細胞的浸潤，誘導MDSC聚集從而促進腫瘤的生長和抑制腫瘤免疫反應。

IL-17還可以通過擾亂正常的免疫系統功能導致腫瘤發生。研究發現將APC基因突變的(Apc-Min/+)小鼠敲除IL-17A基因后，其腸道腫瘤發生的數目明顯減少，腫瘤組織中促炎介質和炎癥因子明顯減少，腫瘤組織中淋巴細胞的浸潤減少(CD4+T細胞過度增殖與腸道腫瘤發生相關)，CD4+T細胞和Treg細胞功能恢復正常化，免疫異常(脾腫大和胸腺萎縮)狀態得到改善[24]。但也有實驗指出IL-17對免疫系統功能無影響。Wakita等[9]發現IL-17-/-小鼠種植瘤組織內CD4+、CD8+、γδT細胞數量和比率未見明顯變化，表明IL-17可能不是通過破壞正常的免疫系統而促進腫瘤生長。這和之前Wang[23]在 IL-17-/-小鼠中觀察的結論相反，其原因或許是由于細胞株不同生物學效應也不同所造成，之前Wang使用的是黑色素瘤、膀胱癌細胞，而Wakita使用的是纖維肉瘤細胞。由此可見IL-17對機體抗腫瘤免疫作用具有組織器官特異性。

2.3 促進腫瘤血管生成 體外研究發現外源性IL-17 對腫瘤細胞增殖沒有直接的作用[18，21，22，25-28]，但是體內研究結果恰好相反，且可能與促進血管生成有關。在體內試驗中，小鼠接種含編碼IL-17cDNA的腫瘤細胞，其腫瘤生長迅速，腫瘤體積明顯增大[21，25-27]。新生血管對于所有實體腫瘤生長、維持和轉移是必需的[29]。因此推測IL-17是否通過促進血管生成來發揮促腫瘤作用。Takeshi Kato等[14]在17份卵巢癌腫瘤組織檢測到11份標本表達IL-17mRNA(64.7%)，而正常卵巢組織未檢測到 IL-17mRNA，且IL-17陽性的腫瘤組織微血管密度明顯比IL-17陰性標本大。在動物實驗中，接種含IL-17cDNA的重組腫瘤細胞的腫瘤組織中可以發現血管密度明顯增多，與臨床觀察結果一致[21-25]。而腫瘤血管密度增高是血管生成活化的顯著表現[29]，從而證實IL-17可以通過促進血管生成來發揮促瘤作用。

IL-17這種促血管生成的作用可能是通過促進血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)表達來實現的。Numasaki等[25]發現，IL-17促進腫瘤血管生成的機理不僅通過促進血管內皮遷徙和血管索的形成，而且還通過促進成纖維細胞或者腫瘤組織產生一系列促血管生成因子(包括VEGF)來打破其和血管生成抑制因子的平衡。在體外實驗中可以觀察到IL-17促進纖維肉瘤細胞、結腸癌細胞、骨肉瘤細胞分泌 VEGF[9，15，30]。在腫瘤組織中也同樣觀察到IL-17與VEGF有關。Liu等發現結腸癌組織中IL-17水平與VEGF表達正相關[15]。此外VEGF除了促進血管生成外，還可以通過抑制樹突狀細胞(DC)和多種造血細胞系的分化成熟和T細胞成熟來抑制免疫系統的功能，從而造成腫瘤免疫逃逸[31-33]，因此 IL-17尚可通過 VEGF間接發揮促進腫瘤免疫逃逸功能。

除了通過促進VEGF生成途徑外，也有研究發現IL-17可以通過其他血管生成因子發揮作用。IL-17刺激非小細胞肺癌細胞選擇性上調血管生成因子 CXCL1、CXCL5、CXCL2和 CXCL8(IL-8)的表達，從而促進腫瘤生長，同時抗CXCR2抗體可以消除絕大部分IL-17所導致的促NSCLC生長作用[21]。類似的是，IL-17-/-小鼠其腫瘤組織血管密度明顯減少，且IL-17明顯促進腫瘤細胞Ang-2和 VEGF轉錄，進一步說明IL-17可以通過產生血管生成因子來促進腫瘤血管生成，從而導致腫瘤生長[9]。

2.4 促進腫瘤轉移和浸潤 Chen等[16]發現IL-17表達與NSCLC預后不良和淋巴管生成有關。其機制與其促進非小細胞肺癌細胞表達血管內皮生長因子C(VEGF-C)有關，而VEGF-C可以增強淋巴管內皮細胞(LEC)的趨化性和促使內皮索狀構造形成[34]。在蕈樣真菌病、乳腺癌、垂體瘤起始階段未檢測到IL-17表達或者低表達，而在其進展階段則可以檢測到 IL-17 表達明顯增高[17、18、35]。這種作用可能是通過促進腫瘤細胞表達MMP-2、MMP-9所致。在垂體瘤患者腫瘤組織中，腫瘤浸潤組IL-17、IL-17R、MMP-9水平明顯比非浸潤組高，且在浸潤組 MMP-9 水平與 IL-17、IL-17R 水平正相關[35]，與之前動物實驗結果相吻合[26]。在肝癌中，IL-17通過激活NF-κB途徑上調肝癌細胞MMP-2和MMP-9表達從而促進腫瘤細胞浸潤和轉移[36]，且IL-17介導的腫瘤浸潤作用可以被MMP-2、MMP-3和MMP-9非特異性拮抗劑所抑制[17]。IL-17除了通過MMPs途徑外，還可以通過ICAM-1途徑。IL-17可以促進多種組織細胞表達 ICAM-1，包括腫瘤細胞[14，25]。雖然 ICAM-1 與 LFA-1 結合參與 T-T 細胞、T細胞-基質細胞、效應細胞與靶細胞間相互作用、NK細胞的活化、中性粒細胞的募集、抗原提呈有關，但有研究發現ICAM-1與腫瘤浸潤和轉移有關[37，38]。

2.5 通過細胞因子途徑發揮促瘤作用 IL-17除了促血管生成外，還可以誘導其它細胞因子的產生來發揮間接作用。IL-17可以誘導腫瘤細胞及腫瘤微環境中的成纖維細胞、內皮細胞、DC細胞等釋放IL-6從而活化腫瘤細胞Stat3途徑，抑制腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤細胞增殖，增強血管生成來發揮促腫瘤效應[23]。在裸鼠中，皮下接種含hIL-17cDNA的宮頸癌細胞株，其腫瘤生長明顯比對照組迅速，其促腫瘤作用可能與IL-17促進腫瘤細胞表達IL-6和募集巨噬細胞至腫瘤組織有關，而IL-6和巨噬細胞可以促進多種腫瘤細胞生長[26]。

3 IL-17的抑瘤效應

Chen等[39]在192份胃腺癌標本中檢測到174份表達IL-17(90.6%)，且Kaplan-Meier生存分析顯示IL-17高表達的患者五年生存率明顯高于IL-17

低表達的患者，提示IL-17可能作為一個保護性因素抑制腫瘤的生長。在卵巢癌、食管癌研究中也發現相同的結果[40，41]。而其具體機制尚未被闡述清楚。其抑瘤效應可能通過以下途徑:

3.1 通過 CD4+、CD8+T細胞發揮抗腫瘤免疫 有直接證據表明IL-17通過機體免疫系統發揮抗腫瘤效應。將含IL-17cDNA的腫瘤細胞接種于裸鼠中，腫瘤生長與對照組無明顯差異[27，42]。但將其接種于正常小鼠后發現腫瘤生長受到抑制，且使用抗CD4/CD8單克隆抗體后，腫瘤繼續生長，提示IL-17可以通過 CD4+、CD8+T細胞發揮腫瘤抑制作用[27]。在結腸癌中也觀察到相似的現象。Kryczek等[22]將結腸癌細胞株MC38接種于IL-17-/-小鼠，與野生小鼠相比，腫瘤體積增長速度加快，肺內有更多的轉移灶;同時腫瘤組織IFN-γ+T細胞和腫瘤引流淋巴結 IFN-γ+CD4+、IFN-γ+CD8+細胞數均較野生鼠少，間接表明IL-17通過募集T淋巴細胞浸潤發揮腫瘤免疫抑制作用。

3.2 增強NK細胞的活性 IL-17可以通過募集NK細胞浸潤，增強NK細胞活性發揮部分抗腫瘤作用。Hirahara[27]等發現，轉染了 IL-17cDNA 的腫瘤組織中NK細胞數量明顯增多，且NK細胞活性抑制劑可減弱小鼠的抗腫瘤免疫，使腫瘤數量稍增多。而且，IL-17還可以通過增強NK細胞活性明顯減少腫瘤肺轉移[42]。這種效應可能是IL-17通過促進腫瘤細胞表達粘附分子從而增強NK細胞殺傷細胞活性[43]。

3.3 促進CTLs活化和產生 有報道顯示IL-17可以通過增強特異性的CTLs活性來抑制血液系統腫瘤如肥大細胞瘤和漿細胞瘤的生長，有意思的是IL-17并不直接影響CTLs的活性，也不促進CTLs表達效應分子，如穿孔素和Fas-L，推測可能是IL-17通過促進其他細胞因子的產生來發揮這種效應[28]。有多種機制可以解釋IL-17促進CTLs的產生和活化。IL-17 可以促進多種細胞產生 IL-6[23-26，44]，而 IL-6可以誘導CTLs的產生[28]。此外IL-17還可以刺激巨噬細胞產生 IL-12[44]，而IL-12不僅可以誘導CTLs的產生而且還可以增強其殺傷活性[45，46]。CTLs表面TCR通過特異性識別靶細胞上的pMHCⅠ類、pMHCⅡ類分子復合物來發揮殺傷細胞效應，因此pMHC復合物形成對CTLs發揮作用至關重要。轉染IL-17基因纖維肉瘤細胞(Meth-A)通過強有力的表達MHCⅠ和MHCⅡ類分子從而誘導特異性的抗腫瘤免疫[27]。

3.4 促進中性粒細胞浸潤 此外IL-17作為一種強有力的細胞因子可以募集和促進中性粒細胞產生，而中性粒細胞浸潤在抗腫瘤效益中發揮重要作用[47]。Hirahara[27]等在轉染了IL-17cDNA的腫瘤組織中發現中性粒細胞浸潤明顯。而IL-17誘導的中性粒細胞浸潤在卡介苗治療膀胱癌中發揮關鍵作用[8]。

3.5 抑制腫瘤細胞浸潤 此外，腫瘤微環境中的IL-17還可能發揮抑制腫瘤浸潤的作用。在食管癌中，IL-17水平與腫瘤浸潤深度成反比[41]。轉染hIL-17基因的中國倉鼠卵巢癌細胞其侵襲性明顯減弱，肺臟轉移能力明顯降低[42]。

4 小結和展望

腫瘤細胞微環境產生的多種細胞因子在腫瘤致病機制中發揮著重要作用，IL-17一方面可以通過促進腫瘤細胞增殖，抑制細胞凋亡，分泌血管生成因子促血管生成，表達MMP-2和MMP-9促進腫瘤細胞浸潤和轉移，分泌IL-6等細胞因子，抑制CD4+T、CD8+T細胞在腫瘤組織中浸潤，抑制IFN-γ的功能等發揮促腫瘤生成的作用;另一方面通過募集中性粒細胞、NK細胞、CD4+T、CD8+T細胞至腫瘤組織中，增強NK細胞活性，促進CTL細胞活化和產生等發揮抑瘤效應。

由于一些關于IL-17對腫瘤細胞的作用來源于細胞株的體外實驗，而細胞株的不同導致所獲結果也不盡相同。此外細胞株不能代表腫瘤細胞。為此，分析這些結果必須考慮這些因素，如結腸癌細胞株中，IL-17可以促進SW480、HCT 116、HT-29、Lo-Vo和LS174T表達VEGF，卻對MC38表達VEGF無影響[15，25]。此外對于同一腫瘤其研究方法不同，所取得的 研 究 結果 也 大 不相 同，如 卵巢 癌[14、40](表1)。

機體是個復雜的網絡系統，各種細胞、細胞因子、趨化因子等交織在一起，相互作用、相互制約發揮著各種各樣的功能。IL-17通過產生IL-6等細胞因子抑制腫瘤細胞凋亡和促進血管生成;另外一方面通過誘導CTLs的產生發揮抑制腫瘤作用。其促進腫瘤或者抑制腫瘤依靠腫瘤微環境中的其他細胞及細胞因子。因此在未來的研究中我們尚需進一步研究腫瘤微環境中IL-17同各種細胞因子、趨化因子在腫瘤發生中的協同作用，進一步研究機體內IL-17來源不同是否對腫瘤的效益也不同，IL-17是否在腫瘤發生的各個階段中發揮不同作用等等，從而為未來腫瘤定向靶向治療提供充足的依據。

表1 IL-17與腫瘤關系表Tab.1 The effect of IL-17 on tumor

(續表1)

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[收稿2011-11-10 修回2011-12-22]
(編輯 張曉舟)

R392.12

A

1000-484X(2012)08-0760-07

10.3969/j.issn.1000-484X.2012.08.021①本文為國家自然科學基金資助項目(81072400)和武漢市科技計劃資助項目(20116103834001)

錢 鑫(1987年-)，男，在讀碩士，主要從事肺癌發生機制的研究，E-mail:moneystarnihao@163.com;

及指導教師:金 陽(1970年-)，男，主任醫師，副教授，碩士生導師，主要從事肺癌發生機制的研究，E-mail:whuhjy@sina.com。