糖類抗原15-3檢測(cè)對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值

多 健，孫建合，王國(guó)文，馬育林

(天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300060)

晚期乳腺癌的常見轉(zhuǎn)移部位是骨，但是目前僅僅依靠臨床癥狀和常規(guī)的輔助檢查難以診斷早期的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移。糖類抗原15-3(CA15-3)是乳腺細(xì)胞上皮的糖蛋白變異體，對(duì)乳腺癌具有明顯的腫瘤和器官特異性，是乳腺癌的最佳腫瘤標(biāo)記物，但是CA15-3在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)作用還沒得到全面的闡明。本研究通過與核素骨顯像比較，探討CA15-3在評(píng)價(jià)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2007年3月～2010年5月，在我院經(jīng)病理學(xué)確診的86例乳腺癌患者納入本研究。所有的入選患者接受99mTc-MDP核素骨顯像檢查，其中44例患者采用99mTc-MDP核素骨顯像檢查發(fā)現(xiàn)有骨骼有濃聚性改變，影像學(xué)診斷為骨轉(zhuǎn)移性病變。34例患者接受病理組織學(xué)檢查，經(jīng)病理學(xué)確診者為31例，納入骨轉(zhuǎn)移組。余42例患者無骨轉(zhuǎn)移發(fā)生證據(jù)，納入無骨轉(zhuǎn)移組。骨轉(zhuǎn)移組年齡(52.3 ±12.6)歲，無骨轉(zhuǎn)移組年齡(49.8±13.5)歲。

1.299mTc-MDP核素骨顯像 結(jié)合核素骨顯像確診乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移?；颊呓邮莒o脈注射99mTc-MDP 740～925 MBq，并飲水500～1 000 mL，促進(jìn)未被骨吸收的顯像劑從尿液排出。2～3 h后進(jìn)行前后位和后前位全身的骨顯像。記錄每位患者骨轉(zhuǎn)移的部位。

1.3 標(biāo)本收集及CA15-3的測(cè)定 清晨采集患者空腹靜脈血約3 mL，置于不抗凝試管中，30 min內(nèi)以3 000 r/min離心，15 min后提取血清。檢測(cè)儀器為羅氏全自動(dòng)免疫化學(xué)發(fā)光儀及配套試劑和質(zhì)控。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS13.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和無骨轉(zhuǎn)移患者血清CA15-3水平的比較采用t檢驗(yàn);骨轉(zhuǎn)移累及部位數(shù)目與 CA15-3水平的相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)性分析;CA15-3對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值分析采用ROC曲線分析。以P≤0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 骨轉(zhuǎn)移的累及部位和數(shù)目 累及顱骨2例(6.5%)、面部3例(9.7%)、脊柱28例(90.3%)、肋骨8例(25.8%)、鎖骨2例(6.5%)、上肢6例(19.4%)、下肢10例(32.3%)、肩胛骨5例(16.1)、骨盆11例(35.3%);累及1個(gè)部位7例(22.6%)、2個(gè)部位6例(19.4%)、3個(gè)部位4例(12.9%)、4個(gè)部位5例(16.1%)、5個(gè)部位5例(16.1%)、6個(gè)以上部位4例(12.9%)。

2.2 血清CA15-3水平比較 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移組血清CA15-3水平為(32.83±5.99)U/mL，無骨轉(zhuǎn)移組為(21.36±2.37)U/mL，t=7.273，P＜0.01。

2.3 相關(guān)性分析 骨轉(zhuǎn)移累及部位數(shù)目與CA15-3水平的Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示兩者并無相關(guān)性(r=－0.056，P=0.768)。

2.4 CA15-3的ROC分析結(jié)果 ROC曲線分析結(jié)果顯示，ROC曲線下面積為0.977，面積的標(biāo)準(zhǔn)誤為0.018，CA15-3血清水平用于判斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移有顯著意義(P=0.000)，CA15-3水平越高，發(fā)生乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的可能性越大。面積的95%的可信區(qū)間為0.940～1.013。當(dāng)選CA15-3為24.675 U/mL為診斷界點(diǎn)，靈敏度為91.7%，特異度為93.8%，見圖1。

圖1 A15-3的ROC分析結(jié)果

3 討論

核素骨顯像是早期診斷腫瘤性疾病發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的有效和首選診斷方法。核素骨顯像能夠顯示全身骨骼形態(tài)學(xué)的改變，并且能反映局部骨骼血液供應(yīng)和代謝水平的變化，屬于功能性顯像。文獻(xiàn)報(bào)道與X線檢查相比，核素骨顯像能提前3～6個(gè)月發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移病灶。核素骨顯像的檢查原理在于當(dāng)腫瘤包括乳腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時(shí)，由于累及病灶的骨骼組織代謝旺盛，較多的骨顯像劑能夠沉積于該區(qū)域，骨顯像時(shí)就可以發(fā)現(xiàn)這些轉(zhuǎn)移病灶，文獻(xiàn)報(bào)道大概95%～97%的病灶可以被檢測(cè)［1］。因此在本研究，我們采用了核素骨顯像的掃描結(jié)果和累及的骨組織部位的征像作為診斷乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)。

本研究結(jié)果顯示，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者血清CA15-3水平明顯高于未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移者，這與既往Nicolini等［2］的研究結(jié)果一致。del Rocío Estrada-Sánchez等［3］研究顯示 100例乳腺癌婦女血清CA15-3的平均水平為16.18 U/mL，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移患者的血清CA15-3水平為164.02 U/mL，與我們的結(jié)果類似，但是他們所檢測(cè)的骨轉(zhuǎn)移患者的血清CA15-3水平明顯高于本研究，可能與他們的研究的對(duì)像大多數(shù)是乳腺癌晚期患者(Ⅲ期和Ⅳ期)有關(guān)。

本研究ROC曲線結(jié)果顯示，ROC曲線下面積為0.977，面積的標(biāo)準(zhǔn)誤為0.018，提示CA15-3血清水平用于判斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移有顯著意義。當(dāng)選CA15-3為24.675 U/mL為診斷界點(diǎn)，靈敏度為91.7%，特異度為93.8%。不同的文獻(xiàn)對(duì)乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時(shí)CA15-3的血清水平的報(bào)道不同，并且差異較大。有研究認(rèn)為乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時(shí)CA15-3大于40 U/mL，有研究則認(rèn)為乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時(shí)CA15-3大于10 U/mL［4，5］。而本組資料為24.675 U/mL。分析發(fā)生這種差異的原因可能與不同的研究樣本量不同和檢測(cè)方法不同有關(guān)。當(dāng)然，增加樣本量所得的結(jié)果會(huì)更準(zhǔn)確一些，此外本研究采用的是化學(xué)發(fā)光法。有學(xué)者采用免疫酶聯(lián)的方法檢測(cè)733例乳腺癌婦女血清CA15-3水平，發(fā)現(xiàn)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者血清CA15-3水平明顯升高，其中發(fā)生肝轉(zhuǎn)移和多處轉(zhuǎn)移的患者CA15-3水平是最高的，但是CA15-3在診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的敏感性更高一些，達(dá)到91.4%［6］。結(jié)合既往的研究結(jié)果，提示了CA15-3適用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷。但是究竟診斷的界點(diǎn)設(shè)定為多少是比較合適的，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步研究。不同的種族、不同的檢測(cè)方法都可能是診斷的影響因素。

本研究還顯示，CA15-3水平與骨轉(zhuǎn)移部位數(shù)目的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Giai等［7］的研究結(jié)果一致，但是部分研究認(rèn)為CA15-3檢測(cè)在那些發(fā)生多處骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的敏感性更高［6］。有必要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量確認(rèn)CA15-3水平與骨轉(zhuǎn)移的部位和數(shù)目的關(guān)系。

有研究認(rèn)為動(dòng)態(tài)檢測(cè)血清CA15-3水平有助于臨床診斷和預(yù)后觀察，乳腺癌患者術(shù)后血清CA15-3水平明顯低于術(shù)前，CA15-3的檢測(cè)是一項(xiàng)經(jīng)濟(jì)而有效的監(jiān)測(cè)乳腺癌預(yù)后的方法［9］。盡管如此，我們并不推薦單獨(dú)采用血清CA15-3的水平診斷乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，CA15-3的檢測(cè)可以作為乳腺癌患者是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的初步篩查，那些可疑的患者需要進(jìn)一步接受核素骨顯像檢查。此外，CA15-3可以作為確認(rèn)核素骨顯像檢查陽(yáng)性結(jié)果或陰性結(jié)果的輔助手段。另外在某些缺乏核素骨顯像檢查的基層醫(yī)院可以檢測(cè)CA15-3進(jìn)行乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的篩查。

［1］Costelloe CM，Rohren EM，Madewell JE，et al.Imaging bone metastases in breast cancer:techniques and recommendations for diagnosis［J］.Lancet Oncol，2009，10(6):606-614.

［2］Nicolini A，Carpi A，F(xiàn)errari P，et al.Utility of a serum tumour marker panel in the post-operative follow-up of breast cancer patients with equivocal conventional radiological examinations［J］.Tumour Biol，2003，24(6):275-280.

［3］del Rocío Estrada-Sánchez G，Mireles Enríquez M，Valverde Castaneda N.Reliability of CA15-3 in the follow up of female patients with breast carcinoma and bone metastasis［J］.Rev Invest Clin，2003，55(4):412-418.

［4］Ruibal A，Garrido Pumar M，Arias JI.Preoperative serum CA15-3 and CEA levels and clinical-biological parameters in breast tumors［J］.Rev Esp Med Nucl，2006，25(3):180-183.

［5］Gion M，Boracchi P，Dittadi R，et al.Prognostic role of serum CA15-3 in 362 node-negative breast cancers.An old player for a new game［J］.Eur J Cancer，2002，38(9):1181-1188.

［6］Wojtacki J，Kruszewski WJ，Sliwińska M，et al.Elevation of serum Ca 15-3 antigen:an early indicator of distant metastasis from breast cancer.Retrospective analysis of 733 cases［J］.Przegl Lek，2001，58(6):498-503.

［7］Giai M，Roagna R，Ponzone R，et al.TPS and CA 15-3 serum values as a guide for treating and monitoring breast cancer patients［J］.Anticancer Res，1996，6(2):875-881.

［8］蔡海峰，趙剛，劉遠(yuǎn)廷.檢測(cè)血清擴(kuò)散因子和糖類抗原一153在乳腺癌診斷與治療中的臨床意義［J］.中國(guó)綜合臨床，2007，23 (4):336-337.

［9］Di Gioia D，Heinemann V，Nagel D，et al.Kinetics of CEA and CA15-3 correlate with treatment response in patients undergoing chemotherapy for metastatic breast cancer(MBC)［J］.Tumour Biol，2011，32(4):777-785.