“非酒精性脂肪性肝病診斷和處理實踐指南”導(dǎo)讀*

沈 峰 丁曉東 范建高

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科(200092)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的診斷標(biāo)準(zhǔn)是存在肝細(xì)胞脂肪變的影像學(xué)或組織學(xué)依據(jù)，并能除外過量飲酒、藥物或遺傳性疾病等其他病因，疾病譜包括單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)肝硬化和隱源性肝硬化。肥胖、血脂紊亂、2 型糖尿病和代謝綜合征為NAFLD 肯定的危險因素，而多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能減退、睡眠呼吸暫停綜合征、垂體功能減退、性腺功能減退以及胰十二指腸切除術(shù)則是其可能的危險因素。NAFL 僅有大泡為主的肝脂肪變，肝病進(jìn)展緩慢，并發(fā)肝纖維化和肝衰竭的風(fēng)險低;NASH 指肝脂肪變合并炎癥和肝細(xì)胞損傷(氣球樣變)，伴或不伴有肝纖維化，可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞性肝癌(HCC)。NASH 肝硬化指近期或既往有肝脂肪變或脂肪性肝炎的組織學(xué)證據(jù)，且無其他損肝因素的肝硬化，NASH 肝硬化發(fā)生HCC 的風(fēng)險可能低于丙型肝炎肝硬化。隱源性肝硬化指病因未明的肝硬化，患者通常具有肥胖和代謝綜合征等危險因素。NAFLD 患者全因死亡率增高，NAFLD/NAFL/NASH 患者首要死因為心血管疾病，肝病死亡率增高僅見于NASH 患者。

2012年2月22 日美國肝病研究學(xué)會(AASLD)、美國胃腸病學(xué)院(ACG)和美國胃腸病學(xué)會(AGA)共同起草了“非酒精性脂肪性肝病診斷和處理實踐指南”，并于4月6 日全文在線發(fā)表于Hepatology 雜志，旨在協(xié)助內(nèi)科醫(yī)師和預(yù)防保健人員診斷和防治NAFLD。該指南的推薦意見源于:①截止2011年6月MedLine 所收錄的NAFLD 文獻(xiàn);②美國內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會衛(wèi)生實踐評估手冊;③AASLD、ACG和AGA 認(rèn)可;④本指南作者及相關(guān)專家的臨床經(jīng)驗。

限于篇幅，本文僅翻譯該指南的45 條推薦意見，推薦強(qiáng)度、證據(jù)等級參照改良的GRADE 分級系統(tǒng)，括號內(nèi)“1”或“2”分別代表強(qiáng)烈推薦和一般推薦，“A”、“B”、“C”分別代表證據(jù)質(zhì)量的高、中、低三個級別。

過量飲酒與NAFLD 的定義

1.對臨床疑似存在NAFLD 的患者，需評估其近期飲酒狀況。規(guī)定男性每周平均飲酒超過21個單位(210 g 乙醇)、女性為14個單位為過量飲酒。(2，C)

對于影像學(xué)診斷的脂肪肝患者的評估

2.對影像學(xué)確診的脂肪肝患者，如存在肝病相關(guān)癥狀或體征或肝臟生化指標(biāo)異常，則需在按NAFLD 處理前認(rèn)真排除其他原因。(1，A)

3.對影像學(xué)確診的脂肪肝患者，如無肝病相關(guān)癥狀、體征，且生化指標(biāo)正常，則應(yīng)常規(guī)評估肥胖、糖脂代謝紊亂等危險因素以及過量飲酒或藥物等其他病因。(1，A)

4.對影像學(xué)確診的脂肪肝患者，如無肝病癥狀，且肝臟生化指標(biāo)正常，則不推薦肝活檢組織學(xué)檢查。(1，B)

保健機(jī)構(gòu)以及糖尿病和肥胖門診NAFLD 的篩查

5.NAFLD 診療方案并不明確，至今尚乏NAFLD 篩查的遠(yuǎn)期利益和成本-效益比方面的資料，暫不推薦初級衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)、糖尿病或肥胖成人專病門診篩查NAFLD。(1，B)

NAFLD 患者家庭成員的篩查

6.不推薦對NAFLD 家庭成員系統(tǒng)篩查脂肪肝。(1，B)

NAFLD 患者的初步評估

7.對疑似NAFLD 患者，需排除可導(dǎo)致肝脂肪變的其他病因，并判斷是否存在常見的慢性肝病。(1，A)

8.對血清鐵及鐵飽和度持續(xù)升高，特別是C282Y HFE突變(原發(fā)性血色病)純合子或雜合子患者，可考慮肝活檢組織學(xué)檢查。(1，B)

9.對自身抗體高滴度陽性，且血清轉(zhuǎn)氨酶和球蛋白顯著升高者，需盡快完善檢查以明確有無自身免疫性肝病。(1，B)

無創(chuàng)評估NAFLD 患者是否存在NASH和進(jìn)展期肝纖維化

10.鑒于代謝綜合征可預(yù)測NAFLD 患者存在NASH，推薦合并代謝綜合征的NAFLD 患者肝活檢組織學(xué)檢查。(1，B)

11.NAFLD 纖維化積分可用于判斷NAFLD 患者是否存在橋接纖維化和(或)肝硬化。(1，B)

12.盡管血清(漿)細(xì)胞角蛋白CK(-18)有望成為診斷NASH 的生物標(biāo)記物，但現(xiàn)尚不宜推薦用于臨床常規(guī)檢測。(1，B)

NAFLD 患者肝活檢的適應(yīng)證

13.對可能存在脂肪性肝炎和進(jìn)展期肝纖維化的NAFLD 患者，推薦肝活檢組織學(xué)檢查。(1，B)

14.合并代謝綜合征以及NAFLD 纖維化評分可用于明確脂肪性肝炎和進(jìn)展期肝纖維化的高危人群。(1，B)

15.對無創(chuàng)措施難以排除肝脂肪變的其他病因或判斷是否并存其他慢性肝病時，推薦肝活檢組織學(xué)檢查。(1，B)

NAFLD 患者的處理

16.伴或不伴體育鍛煉的低熱量飲食，減輕體重，通?？蓽p少肝臟脂肪沉積。(1，A)

17.體重下降3%～5%以上就可減輕肝脂肪變，但只有高達(dá)10%的體重下降才能改善肝臟炎癥壞死程度。(1，B)

18.單純通過體育鍛煉只能減輕NAFLD 成人肝脂肪變，對其他肝組織學(xué)指標(biāo)的改善作用尚待明確。(1，B)

19.二甲雙胍不能改善成年NAFLD 患者肝組織學(xué)病變，故不推薦用于NASH 患者的治療。(1，A)

20.皮格列酮可推薦用于肝活檢證實的NASH 患者肝病的治療，目前主要用于無糖尿病的NASH 患者，且需明確其長期療效及安全性。(1，B)

21.維生素E(α-生育酚，800 IU/d)改善無糖尿病的成年NASH 患者的肝組織學(xué)損傷，推薦維生素E 為成年無糖尿病的NASH 患者的首選用藥。(1，B)

22.暫不推薦維生素E 治療合并糖尿病的NASH、無肝活檢資料的NAFLD、NASH 肝硬化或隱源性肝硬化。(1，C)

23.不推薦應(yīng)用熊去氧膽酸治療NAFLD 或NASH。(1，B)

24.目前尚無足夠依據(jù)推薦Omega-3 脂肪酸治療NAFLD 或NASH，但其可作為治療NAFLD 患者高三酰甘油血癥的首選藥物。(1，B)

25.NAFLD 或NASH 不是肥胖癥患者前腸減肥術(shù)的禁忌證，除非有明確的肝硬化。(1，A)

26.對各方面均符合減肥手術(shù)條件的NAFLD 肝硬化者，其前腸減肥術(shù)的類型、安全性和療效尚待明確。(1，B)

27.目前尚不適宜推薦前腸減肥術(shù)作為針對NASH 患者肝病治療的標(biāo)準(zhǔn)方法。(1，B)

28.建議NAFLD/NASH 患者不要過量飲酒。(1，B)

29.對從不飲酒或僅少量飲酒的NAFLD 患者，暫無飲酒方面的推薦意見。(1，B)

30.鑒于無證據(jù)顯示NAFLD/NASH 患者使用他汀類藥物易發(fā)生嚴(yán)重的藥物性肝損傷，他汀類藥物可用于NAFLD和NASH 患者血脂紊亂的治療。(1，B)

31.目前暫不推薦他汀類藥物治療NASH，除非有肝組織學(xué)改善作為治療終點的臨床試驗證實其有效性。(1，B)

NAFLD 合并其他肝病

32.當(dāng)其他類型的慢性肝病患者發(fā)現(xiàn)肝脂肪變和脂肪性肝炎時，客觀分析代謝性危險因素和其他損肝因素在脂肪肝發(fā)病中的作用至關(guān)重要。(1，B)

33.至今尚無證據(jù)提示維生素E和皮格列酮可改善其他類型慢性肝病合并NAFLD/NASH 患者的肝損傷。(1，B)

臨床實踐中的其他推薦意見

34.推薦NASH 肝硬化患者根據(jù)AASLD/AGA 臨床指南篩查胃食管靜脈曲張。(1，B)

35.推薦NASH 肝硬化患者根據(jù)AASLD/AGA 臨床指南篩查HCC。(1，B)

36.現(xiàn)有證據(jù)并不支持常規(guī)對NAFL 或NASH 患者再次肝活檢。(1，C)

NAFLD 兒童和青少年的特殊推薦

37.年齡非常小或無超重的脂肪肝兒童，應(yīng)排除脂肪酸氧化缺陷、溶酶體貯積病、過氧化物酶體疾病等遺傳性肝病以及可導(dǎo)致成人脂肪肝的其他疾病。(2，C)

38.NAFLD 患兒常見血清自身抗體低滴度陽性，如果自身抗體滴度較高特別是合并血清轉(zhuǎn)氨酶明顯異常和高丙種球蛋白血癥，則應(yīng)肝活檢證實有無自身免疫性肝炎。(2，B)

39.盡管目前有一個專家委員會推薦超重和肥胖兒童每兩年檢測一次肝酶，但因缺乏足夠證據(jù)暫不推薦超重和肥胖兒童篩查NAFLD。(1，B)

40.疑似NAFLD 兒童其肝活檢指征包括:診斷難以明確、可能存在多種肝病、需應(yīng)用有潛在肝毒性的藥物。(1，B)

41.在對兒童進(jìn)行針對NASH 的藥物治療之前，必須通過肝活檢明確NASH 的診斷。(2，C)

42.病理專家在閱讀兒童肝活檢標(biāo)本時，應(yīng)熟悉兒童NAFLD 的特殊病理改變，勿因成人肝臟病理經(jīng)驗而誤判。(1，B)

43.強(qiáng)化改變生活方式的非藥物治療，可降低兒童NAFLD 的血清轉(zhuǎn)氨酶水平并改善其肝組織學(xué)病變，為此應(yīng)作為兒童NAFLD 的一線治療措施。(2，B)

44.鑒于二甲雙胍(500 mg，tid)對兒童NAFLD 的肝損害無治療作用，不推薦應(yīng)用二甲雙胍治療兒童NAFLD。(1，B)

45.維生素E 每天800 IU 對肝活檢證實的NASH 以及可疑NASH 兒童的肝組織學(xué)損害有改善作用。因其療效仍待考證，暫不推薦用于兒童NASH 的常規(guī)治療。(1，B)