精神心理因素在功能性胃腸病癥狀重疊中的作用及其機制

陳愛錦 王承黨

福建醫科大學附屬第一醫院消化內科 福建醫科大學消化系病研究室(350005)

功能性胃腸病(functional gastrointestinal disorders，FGIDs)是指表現為慢性或反復發作的胃腸道癥狀，但缺乏可解釋癥狀的形態學或生化學異常的消化系統疾病，其發病機制復雜，至今尚未完全明了。FGIDs患者往往存在癥狀重疊，并伴精神心理障礙。FGIDs癥狀重疊患者焦慮、抑郁的發生率和嚴重程度顯著高于無癥狀重疊患者［1］。本文就精神心理因素在FGIDs癥狀重疊中的作用及其機制作一綜述。

一、FGIDs癥狀重疊的臨床特點

FGIDs患者常存在癥狀重疊，其中以功能性消化不良(FD)重疊腸易激綜合征(IBS)最為常見。研究［2］顯示FD重疊IBS患者的上消化道癥狀較單純FD患者嚴重，下消化道癥狀較單純IBS患者嚴重。另一項研究［3］表明，單純IBS和IBS重疊FD患者的胃腸道癥狀評估量表(GSRS)評分和IBS-生活質量量表(QOL)評分均高于正常對照組，且IBS重疊FD患者評分又高于單純IBS患者，說明IBS重疊FD患者較單純IBS患者的胃腸道癥狀更嚴重，生活質量更差［3］。

二、FGIDs癥狀重疊的精神心理因素特點

FGIDs患者常伴有精神心理障礙，在癥狀重疊者中更為常見，多表現為焦慮、抑郁。宋志強等［1］的研究發現有重疊癥狀的FD患者合并焦慮抑郁的比例顯著高于無重疊癥狀的 FD 患者(70.1%對 42.9%，P=0.005)。Piacentino 等［4］和Savas等［5］的研究顯示FD或IBS患者焦慮、抑郁評分明顯高于正常人群;FD與IBS患者焦慮、抑郁評分無明顯差異;IBS重疊FD患者焦慮、抑郁評分顯著高于單純FD或IBS患者。吳珺瑋等［3］的研究顯示便秘型IBS重疊FD患者的焦慮評分較腹瀉型IBS重疊FD患者顯著升高，提示在便秘因素的作用下，焦慮癥狀更為嚴重。

三、精神心理因素對FGIDs癥狀重疊的影響

瑞士一項研究［6］顯示，FGIDs患者胃腸道癥狀嚴重程度與心境障礙、焦慮、抑郁、恐懼等精神心理因素具有明顯相關性。心理行為障礙者發生FD、IBS、胃食管反流病(GERD)的概率更高，且更易出現癥狀重疊［7］。研究［8］顯示，較單獨應用促動力藥物相比，聯合使用抗抑郁藥治療伴有抑郁焦慮癥狀的FD，可明顯提高治療療效。一項隨機雙盲研究［9］發現，FD患者在給予三環類抗抑郁藥阿米替林治療后，消化系統癥狀明顯緩解。目前，調節自主神經功能和抗焦慮抑郁在FGIDs的治療中受到廣泛關注。對接受認知行為治療1年、隨訪6年的FGIDs患者研究［10］發現，患者胃腸道癥狀、焦慮抑郁狀態均明顯改善。心理療法可減少患者門診就診率，節約醫療資源，但具體實施方案和治療效果仍需大規模研究證實。

四、精神心理因素作用于FGIDs癥狀重疊的可能機制

1.中樞神經系統(CNS)機制:大腦皮層是感覺分析的最高級中樞。對應激產生反應的大腦神經網絡稱為中央應激系統，包括下丘腦室旁核、杏仁核、導水管周圍的灰質，其接收軀體、內臟的神經傳入。輸出中央應激系統的中心稱為中樞情感活動系統(emotional motor system，EMS)，包括自主傳出神經、下丘腦 -垂體 -腎上腺(hypothalamic-pituitaryadrenal，HPA)軸、疼痛調節系統。嚴重或長期的壓力可導致應激反應持續存在，使上述系統發生可逆性改變［11］。

研究［12］發現精神心理障礙主要激活EMS。血氧水平依賴功能磁共振成像(BOLD-fMRI)檢查顯示FGIDs患者EMS活動增強［13］。內源性促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)是EMS的重要化學遞質。體內含CRF的神經元分布非常廣泛，主要存在于杏仁核、下丘腦室旁核、大腦皮質層、腦橋巴林頓核等。研究［14］顯示大鼠腦室內注射CRF后，胃、十二指腸、小腸運動抑制，結腸運動增加。切除垂體或腎上腺并不影響CRF對胃腸道的作用，而切除迷走神經后該作用被抑制，說明CRF對胃腸運動的調節作用與HPA軸無關，而由自主神經介導，其發出的節后神經纖維可直接支配胃腸道平滑肌、腺細胞、上皮細胞等［15］。

CRF通過激活CRF受體發揮作用，目前發現的CRF受體包括CRF1和CRF2受體，屬G蛋白偶聯受體超家族。研究［16，17］發現，選擇性抑制 CRF2受體可消除 CRF對胃排空的抑制，而選擇性抑制CRF1受體則可阻斷CRF對結腸運動的促進作用。此外，給予鼠、兔等嚙齒動物腦室內注射CRF后，均可誘發結腸痛覺過敏，且該作用可被選擇性CRF1受體阻滯劑抑制，提示精神壓力所致的內臟感覺過敏主要由CRF1 受體途徑介導［18］。

CNS中主管高級神經活動的核團與負責胃腸感覺運動的核團之間具有豐富的突觸連接和環路聯系，且在控制胃腸不同部位和不同功能的神經中樞之間存在較大程度重疊，有異于軀體神經系統的準確定位和精密調控［19］。因此，精神心理因素異?？赏瑫r導致胃腸道多部位、多功能的改變，從而表現出不同癥狀，此為精神心理因素導致FGIDs癥狀重疊的機制提供了一定的解剖生理學依據。

2.腸神經系統(ENS)機制:ENS是由消化道壁內的神經元和神經纖維組成的復雜神經網絡，包括肌間神經叢和黏膜下神經叢兩部分。肌間神經叢圍繞整個消化道周圍，主要支配平滑肌，含有調節胃腸運動的神經元。黏膜下神經叢主要支配胃腸黏膜，含有感覺細胞，可與肌間神經叢的神經元聯系，共同調控胃腸功能。人類腸神經元的總數約為108個，相當于整個脊髓所含神經元的總數［20］。ENS含有內在初級傳入神經元(IPAN)，中間神經元是肌間神經叢和黏膜下神經叢IPAN的投射靶位，其可對胃腸道蠕動和分泌進行調節。IPAN、中間神經元以及神經叢發出供應胃腸道平滑肌、腺體、血管的神經纖維共同構成了ENS完整的反射微環路，使胃腸道在不需要外界神經支配的情況下接受刺激信號產生反射［21］。

研究［22］發現，慢性心理應激可導致腸道黏膜損傷，破壞腸黏膜屏障，增加黏膜對大分子的通透性，這些分子又可作為抗原刺激腸嗜鉻細胞釋放大量5-羥色胺(HT)激活IPAN，后者與中間神經元形成突觸，調節腸道局部興奮和抑制。ENS接收各種信號并激活后，釋放多種神經遞質，包括興奮性神經遞質如乙酰膽堿、P物質等，抑制性神經遞質如血管活性腸肽(VIP)、一氧化氮(NO)等，上述神經遞質可使鄰近的黏膜肥大細胞脫顆粒，釋放組胺、花生四烯酸代謝產物、血小板活化因子等多種介質，反作用于ENS并放大信號，改變胃腸道運動和分泌，從而產生胃腸道癥狀［23］。

此外，胃腸道肌間神經叢、黏膜下神經叢均可見CRF1/2受體表達［24］。在ENS中CRF可增強膽堿能和5-HT的神經傳遞，從而增強結腸收縮［25］。研究［26，27］發現大鼠腹膜內注射氫化可的松(CRF1激動劑)后，結腸轉運速度增快、腸黏膜滲透性、內臟敏感性增加，腹膜內注射CRF2受體抑制劑后胃排空增快，由此可見，在ENS中，結腸運動主要受CRF1途徑調控，而胃排空主要受CRF2途徑調控，與CNS中的情況一致。

3.腦-腸軸機制:精神心理障礙可通過CNS、ENS產生胃腸道癥狀，而CNS、ENS不是孤立存在的系統，兩者可通過植物神經系統和神經內分泌系統形成聯系。研究［28］發現ENS通過交感神經、副交感神經與CNS雙向聯系形成腦-腸軸。精神心理障礙使交感神經興奮，迷走神經張力降低，兩類神經纖維除了直接支配胃腸道平滑肌、腺細胞、上皮細胞外，亦分布于ENS的神經細胞，而周圍神經大量傳入的內臟感受器信息可傳導至脊髓、延髓等各級中樞，在相應的中樞整合后傳至效應器，形成腦-腸互動［29］，該機制在精神心理障礙導致FGIDs發病中起重要作用。

綜上所述，精神心理障礙是FGIDs癥狀重疊的病因之一，主要通過CNS、ENS、腦-腸軸產生胃腸道癥狀。心理精神因素不僅與FGIDs的發病密切相關，并可影響患者對治療的反應和預后。在使用相關藥物治療后，再輔以心理療法，可使患者正確認識疾病，掃除心理陰霾，積極配合治療，在良好的心態下促進康復。

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