脂聯(lián)素對(duì)冠心病的保護(hù)作用及其機(jī)制

鄧 琳，李樹(shù)壯

(大連醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理教研室，遼寧大連 116044)

脂聯(lián)素對(duì)冠心病的保護(hù)作用及其機(jī)制

鄧 琳，李樹(shù)壯

(大連醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理教研室，遼寧大連 116044)

脂聯(lián)素(adiponectin，APN)是一種具有廣泛生物學(xué)效應(yīng)的脂肪細(xì)胞因子。最新研究從機(jī)制上肯定了脂聯(lián)素促進(jìn)膽固醇代謝、減輕炎癥反應(yīng)、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、減少心肌細(xì)胞凋亡等作用，從而影響冠心病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。本文主要就脂聯(lián)素對(duì)冠心病的保護(hù)作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

脂聯(lián)素;冠心病;動(dòng)脈粥樣硬化

近年來(lái)，人們對(duì)脂肪組織的認(rèn)識(shí)迅速發(fā)展。脂肪組織不僅是以往認(rèn)為的單純能量?jī)?chǔ)存器官，更是一個(gè)極其重要的內(nèi)分泌系統(tǒng)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，脂肪組織具有自分泌、旁分泌和遠(yuǎn)距分泌的功能。脂聯(lián)素是其分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，20世紀(jì)90年代中期在動(dòng)物及人類脂肪細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，曾被命名為：脂肪細(xì)胞補(bǔ)體相關(guān)蛋白(Acrp30)、脂肪組織基因轉(zhuǎn)錄最豐富的物質(zhì)(APM1)、AdipoQ和凝膠結(jié)合蛋白－28(GBP－28)。1999年Arita等［1］將其命名為脂聯(lián)素，并建立了可測(cè)定人的血清中產(chǎn)物濃度的方法，得出脂聯(lián)素在血清中的正常濃度為5～30 mg/L，近于血漿總蛋白的0.01%。冠心病即冠狀動(dòng)脈性心臟病，是因冠狀動(dòng)脈狹窄所致心肌缺血引起，也稱為缺血性心臟病。大量研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素與冠心病的危險(xiǎn)因素如脂代謝異常、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥等的發(fā)生發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)，具有心血管保護(hù)作用。本文主要針對(duì)脂聯(lián)素與冠心病關(guān)系的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 脂聯(lián)素概述

1.1 脂聯(lián)素的基因及受體

脂聯(lián)素基因定位于染色體3q27，包括3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子，DNA序列全長(zhǎng)約5400 bp，mRNA長(zhǎng)4517 bp，編碼244個(gè)氨基酸。脂聯(lián)素受體包括AdipR1和AdipR2兩種異構(gòu)體，二者均為與G蛋白耦聯(lián)受體拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)相反的新型7次跨膜蛋白。AdipoR1基因定位于染色體lp36.13～q41和1E4，以骨骼肌的表達(dá)最為豐富，AdipoR1對(duì)球形脂聯(lián)素有高度親和性，對(duì)全長(zhǎng)型脂聯(lián)素的親和性則很低。AdipoR2基因位于染色體12p13.31和6F1，主要表達(dá)于肝臟，AdipoR2對(duì)球形脂聯(lián)素和全長(zhǎng)型脂聯(lián)素均有著中度親和性。AdipoR1和AdipoR2在人的胰島D細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中均有表達(dá)［2］。脂聯(lián)素與其受體結(jié)合后，主要通過(guò)激活過(guò)氧化物酶增殖體激活受體－α(PPAR－a)與腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)等信號(hào)分子來(lái)產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。

1.2 脂聯(lián)素的表達(dá)

脂聯(lián)素主要由成熟脂肪細(xì)胞表達(dá)，但最近也有研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可由體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞合成，盡管和脂肪組織相比，心肌細(xì)胞的這種合成作用不顯著［3］。脂聯(lián)素在血液中主要有3種形態(tài)：低分子質(zhì)量(三聚體)、中分子質(zhì)量(六聚體)和高分子質(zhì)量(12～18聚體)脂聯(lián)素，其中以高分子質(zhì)量脂聯(lián)素的生物學(xué)活性最強(qiáng)。脂聯(lián)素羧基端的球狀區(qū)和TNF－α結(jié)構(gòu)相似，該區(qū)是其生物學(xué)活性的關(guān)鍵部位。此外，脂聯(lián)素還與膠原Ⅷ、X和補(bǔ)體C1q高度同源。這些復(fù)雜而極具意義的結(jié)構(gòu)，使得脂聯(lián)素的功能復(fù)雜多樣，特別是在調(diào)節(jié)機(jī)體糖、脂代謝平衡方面發(fā)揮重要作用［4］。近年來(lái)，Guo等［5］通過(guò)新生鼠心室肌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ可通過(guò)血管緊張素Ⅱ2型受體、一氧化氮、cGMP、蛋白激酶G信號(hào)通路上調(diào)脂聯(lián)素。

1.3 脂聯(lián)素與T－鈣粘蛋白

T－鈣粘蛋白(T－cadherin)，由Cdh13編碼，是糖基磷脂酰肌醇錨細(xì)胞表面的糖蛋白，可結(jié)合脂聯(lián)素在心臟應(yīng)激狀態(tài)下保護(hù)心臟，防止心肌重構(gòu)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，T－cadherin缺乏小鼠的血液中脂聯(lián)素水平顯著升高，而心臟組織中無(wú)脂聯(lián)素激活A(yù)MPK通道的保護(hù)反應(yīng)。Denzel等［6］對(duì)此進(jìn)行了多組實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)T－cadherin缺乏小鼠在心肌超負(fù)荷工作時(shí)，心肌發(fā)生肥厚與脂聯(lián)素缺乏小鼠相當(dāng);在心肌缺血－再灌注損傷中，心肌梗死面積也與脂聯(lián)素缺乏小鼠相當(dāng)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在心肌肥厚和缺血再灌注模型中，脂聯(lián)素依賴的AMPK磷酸化需要T－cadherin的參與。另外Denzel等注意到，缺乏T－cadherin小鼠的代謝疾病用脂聯(lián)素治療無(wú)效。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，T－cadherin是脂聯(lián)素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要組成部分，其跨膜蛋白未知，可能包括AdipoR1和AdipoR2。T－cadherin在心肌細(xì)胞表面的表達(dá)，是脂聯(lián)素粘附并發(fā)揮心臟保護(hù)作用的前提條件。綜上可推測(cè)T－cadherin為心臟組織的脂聯(lián)素受體，T－cadherin缺乏可致脂聯(lián)素抵抗。

2 脂聯(lián)素對(duì)冠心病的保護(hù)作用

2.1 脂聯(lián)素與冠心病

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CAHD)患者血漿脂聯(lián)素水平與冠狀動(dòng)脈病變程度密切相關(guān)。Kollias等［7］將有冠心病的超重患者與無(wú)冠心病的超重患者進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，冠心病患者的血清脂聯(lián)素水平較低、外周血單核細(xì)胞表面的脂聯(lián)素受體的表達(dá)較少、脂聯(lián)素誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌的IL－10也較少，提示脂聯(lián)素對(duì)冠心病心肌損害有特殊的保護(hù)作用。冠心病還與心外膜脂肪組織的內(nèi)分泌失調(diào)有關(guān)。冠心病患者的心外膜脂肪組織中，可見(jiàn)炎癥反應(yīng)增加，而脂聯(lián)素水平降低。實(shí)驗(yàn)證明，降低脂聯(lián)素水平和減少高密度脂蛋白膽固醇是冠狀動(dòng)脈功能受損的關(guān)鍵因素［8］。冠狀動(dòng)脈內(nèi)血漿脂聯(lián)素的水平，冠心病患者比非冠心病患者低，但是在冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后，可有快速而顯著的提高［9］。對(duì) 50個(gè)急性心肌梗死(AMI)后接受冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入術(shù)成功的患者，分別于AMI后1星期和6個(gè)月時(shí)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)AMI后1星期脂聯(lián)素水平異常增高，可預(yù)示心肌梗死6個(gè)月后將發(fā)生心功能不全［10］。AMI大鼠模型的心肌脂聯(lián)素和血清脂聯(lián)素表達(dá)下降，Zhang等［11］在此模型中證實(shí)，比索洛爾具有升高脂聯(lián)素水平的作用，可用于預(yù)防急性心肌梗死。

2.2 脂聯(lián)素對(duì)冠心病的保護(hù)作用機(jī)制

2.2.1 促進(jìn)膽固醇代謝：脂蛋白脂肪酶(LPL)是脂肪細(xì)胞、心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、乳腺細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞等實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成和分泌的一種糖蛋白，可分解循環(huán)中的膽固醇和極低密度脂蛋白，促使游離脂肪酸被心臟等組織攝取利用。脂聯(lián)素可通過(guò)改變LPL的表達(dá)來(lái)影響血脂代謝，進(jìn)而調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的糖脂攝取、氧化，發(fā)揮其保護(hù)心臟的作用。Ganguly等［12］使用了原代成年大鼠的心肌細(xì)胞，證明了脂聯(lián)素促進(jìn)無(wú)活性LPL(酶前體)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜，經(jīng)轉(zhuǎn)化釋放出有活性的LPL，但釋放出的LPL是否還能在細(xì)胞外進(jìn)一步被激活有待研究。脂聯(lián)素對(duì)LPL的影響是通過(guò)肌動(dòng)蛋白骨架的重塑介導(dǎo)的。脂聯(lián)素通過(guò)刺激Ras同源基因家族A(RhoA)促進(jìn)應(yīng)力纖維形成增加，誘導(dǎo)微絲切割蛋白(cofilin)的磷酸化，抑制其對(duì)肌動(dòng)蛋白微絲的解聚作用。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，RhoA或其下游激酶的抑制可阻斷脂聯(lián)素影響下的微絲切割蛋白磷酸化和應(yīng)力纖維形成。另外，細(xì)胞骨架重建受抑制將阻礙脂聯(lián)素刺激LPL在質(zhì)膜激活，也將影響LPL的進(jìn)一步活化。總之，脂聯(lián)素介導(dǎo)肌動(dòng)蛋白骨架的重塑，促使LPL轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜并被進(jìn)一步激活。此外有實(shí)驗(yàn)表明，降低脂聯(lián)素水平和減少高密度脂蛋白膽固醇是擴(kuò)張型心肌病的心肌灌注不足的關(guān)鍵原因［13］。

2.2.2 減輕炎癥：大量研究表明，脂聯(lián)素對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有抗炎作用。現(xiàn)已證實(shí)，心外膜脂肪組織的脂聯(lián)素正是通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)來(lái)對(duì)冠心病患者起保護(hù)作用的［14］。Choi等［15］利用18F－氟正電子發(fā)射斷層掃描分析的方法驗(yàn)證了脂聯(lián)素和抵抗素與血管炎癥的相關(guān)性，并提出，脂聯(lián)素和抵抗素可作為血管炎癥的生物標(biāo)志物，特別是抵抗素，可不受其它心血管疾病危險(xiǎn)因子的影響。Ozgen等［16］發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素水平與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、白塞氏病(BD)的活動(dòng)性密切相關(guān)，提示脂聯(lián)素和炎癥性疾病的炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)有關(guān)。脂聯(lián)素通過(guò)改善血管內(nèi)皮功能和抗血管炎癥發(fā)揮其保護(hù)血管的作用。核轉(zhuǎn)錄因子NF－κB作為一個(gè)重要的血管致炎因子，可進(jìn)入細(xì)胞核激活炎癥基因。利用酵母雙雜交篩進(jìn)行的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，淋巴毒素B受體(LTBR)是AdipoR1的一個(gè)結(jié)合蛋白。脂聯(lián)素可通過(guò)AdipoR1抑制LTBR介導(dǎo)的血管內(nèi)皮NF－κB信號(hào)通路。此外，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素抑制淋巴毒素誘導(dǎo)的NF－κB通路激活和粘附因子表達(dá)均發(fā)生于人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞［17］。最近有研究證明，脂聯(lián)素可誘導(dǎo)白細(xì)胞介素6(IL－6)的生成。IL－6是由活化的單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生的細(xì)胞因子，可刺激T細(xì)胞、B細(xì)胞、雜交瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白，促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞和巨核細(xì)胞分化，誘導(dǎo)急性期反應(yīng)蛋白產(chǎn)生，對(duì)神經(jīng)、內(nèi)分泌、造血系統(tǒng)具有廣泛生物學(xué)效應(yīng)。在幼年大鼠和成年小鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，球狀脂聯(lián)素(gAd)可通過(guò)激活脂聯(lián)素受體AdipoR1促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)IL－6。激活的AMPK、p38MAPK、ERK1/2介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。另外，gAd誘導(dǎo)的IL－6轉(zhuǎn)錄還需AP－1(亮氨酸拉鏈蛋白)、NF－IL－6(人白介素6核轉(zhuǎn)錄因子)和NF－κB這些順式元件的參與［18］。

2.2.3 改善內(nèi)皮功能：血管內(nèi)皮是多種危險(xiǎn)因素最易損傷的部位，其功能異常被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的初始階段，出現(xiàn)于動(dòng)脈血管形態(tài)改變之前。脂聯(lián)素對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有潛在的保護(hù)作用。其一，脂聯(lián)素與外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)的數(shù)量有關(guān)。EPCs是一群具有游走特性，能進(jìn)一步增殖分化的幼稚內(nèi)皮細(xì)胞，主要參與缺血組織的血管發(fā)生和血管損傷后的修復(fù)。人EPCs主要存在于骨髓中，外周血中含量很少，主要由骨髓動(dòng)員而來(lái)。Li等［19］通過(guò)對(duì)糖尿病患者與非糖尿病患者的對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，外周血EPCs數(shù)量和脂聯(lián)素水平呈同步下降趨勢(shì)，但進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)卻表明外周血EPCs的減少和血清總脂聯(lián)素水平下降并無(wú)關(guān)聯(lián)。有趣的是，在體外實(shí)驗(yàn)中，糖尿病患者的EPCs能夠受到脂聯(lián)素的刺激而明顯增殖，其原因有待進(jìn)一步的研究。其二，脂聯(lián)素可直接影響內(nèi)皮細(xì)胞功能。已有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者微血管內(nèi)皮功能下降與脂聯(lián)素水平降低有關(guān)［20］。脂聯(lián)素可通過(guò)它的兩個(gè)受體(AdipoR1、AdipoR2)直接發(fā)揮抗糖尿病和抗動(dòng)脈粥樣硬化的功能［21］，降低發(fā)生在動(dòng)脈粥樣硬化血管壁損傷早期的單核細(xì)胞粘附作用，同時(shí)降低多種粘附分子(VCAM－1、ICAM－1、選擇素－E)在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)［22］。在健康成人中，低血清脂聯(lián)素濃度是頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)增加和肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張(FMD)功能減弱的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［23］，可影響動(dòng)脈粥樣硬化早期的發(fā)病機(jī)理。

2.2.4 減少心肌細(xì)胞凋亡：TNFα誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激是心肌細(xì)胞凋亡的一條途徑，主要通過(guò)神經(jīng)酰胺及其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物鞘氨醇發(fā)揮作用。神經(jīng)酰胺(ceramide)是由細(xì)胞膜神經(jīng)鞘磷脂(sphingomyelin)水解產(chǎn)生的一種脂質(zhì)分子，其及其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物被認(rèn)為是TNFα誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡的第二信使。脂聯(lián)素可降低細(xì)胞神經(jīng)酰胺水平，從而減少心肌細(xì)胞的凋亡。脂聯(lián)素通過(guò)它的兩個(gè)受體(AdipoR1、AdipoR2)，激活神經(jīng)酰胺酶，促進(jìn)神經(jīng)酰胺分解代謝并形成其抗凋亡的代謝物，鞘氨醇－1－磷酸(S1P)，一種獨(dú)立的AMP依賴性激酶(AMPK)。脂聯(lián)素還可通過(guò)非AMPK途徑進(jìn)一步激活已由脂聯(lián)素受體激活的神經(jīng)酰胺酶。缺乏脂聯(lián)素受體的細(xì)胞神經(jīng)酰胺酶不活躍，導(dǎo)致神經(jīng)酰胺水平升高，細(xì)胞對(duì)棕櫚酸誘導(dǎo)的凋亡敏感性增強(qiáng)。Holland等［24］使用誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞和心肌細(xì)胞凋亡的模型改變脂聯(lián)素基因的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素的過(guò)度表達(dá)可減少半胱天冬氨酸蛋白酶8(caspase－8)介導(dǎo)的凋亡，而脂聯(lián)素的表達(dá)抑制可致神經(jīng)鞘脂介導(dǎo)的通路的激活，促進(jìn)體內(nèi)凋亡的發(fā)生。

最近研究表明，脂聯(lián)素可以減輕阿霉素所致的心肌細(xì)胞凋亡。阿霉素是一種廣譜抗腫瘤藥物，可引發(fā)自由基形成和鈣超載導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟毒性，很大程度限制了其臨床應(yīng)用。在阿霉素誘導(dǎo)心肌病的小鼠模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可上調(diào)磷酸腺苷活化蛋白激酶水平，減少心肌細(xì)胞凋亡，有效降低阿霉素的心臟毒性［25］。

總之，脂聯(lián)素作為一種新型的脂肪細(xì)胞因子，其結(jié)構(gòu)、基因及生物學(xué)作用已逐漸闡明。其生物學(xué)作用具有多樣性，對(duì)冠心病的發(fā)生發(fā)展影響甚大。目前，關(guān)于脂聯(lián)素與其它細(xì)胞因子，如TNFα等之間有怎樣的相互作用關(guān)系，有待進(jìn)一步研究，這對(duì)全面認(rèn)識(shí)脂聯(lián)素在體內(nèi)的作用至關(guān)重要。近年對(duì)脂聯(lián)素的研究廣泛而深入，已發(fā)展至分子機(jī)制水平。進(jìn)一步研究脂聯(lián)素的作用機(jī)制，開(kāi)發(fā)其藥用價(jià)值，必將有良好的應(yīng)用前景。

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Protection of Adiponectin on coronary heart disease and itsmechanism

DENG Lin，LIShu－zhuang
(Department of Physiology，Dalian Medical University，Dalian116044，China)

Adiponectin(APN)is one of the adipocytokineswith awide range of biological effects.New researches confirm the effection of adiponectin on promoting cholesterolmetabolism，reducing inflammation，improving endothelial cell function，reducingmyocardial apoptosis，and affecting the development of coronary heart disease.This article reviews the current knowledge about the protective effect of adiponectin in coronary heart disease and itsmechanisms.

adiponectin;coronary disease;atherosclerosis

R331.3

A

1671－7295(2012)03－0297－04

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(30971065);遼寧省教育廳基金項(xiàng)目(2009A194)

2011－12－09;

2012－04－02

鄧 琳(1989－)，女，福建福州人，學(xué)生。

李樹(shù)壯，教授。E－mail：shuzhuangli@126.com

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