雌激素在阿爾茨海默病中的神經保護作用

楊 濤，姜妙娜，賈玉紅

(大連醫科大學病理生理學教研室，遼寧大連 116044)

雌激素在阿爾茨海默病中的神經保護作用

楊 濤，姜妙娜，賈玉紅

(大連醫科大學病理生理學教研室，遼寧大連 116044)

阿爾茨海默病(Alzheimer＇s disease，AD)是一種進行性發展的神經退行性疾病。流行病學顯示老年女性更容易患病，這可能與絕經后雌激素水平陡然下降有關。近年來研究發現雌激素的神經保護作用可能與降低AD發生的危險系數有關。本文對雌激素與AD相關的神經保護機制進行綜述。

雌激素;阿爾茨海默癥;神經保護作用;β淀粉樣蛋白

阿爾茨海默病(Alzheimer＇s disease，AD)是一種年齡相關的彌漫性中樞神經系統退行性疾病，病因尚不明確，可能與遺傳、環境、老化等因素有關。臨床表現為失語，失認，定向、計算、判斷障礙，性格改變，情緒行為異常等。病理改變包括β淀粉樣蛋白(Amyloidβpeptide，Aβ)聚集而形成的老年斑，tau蛋白的高度磷酸化而形成神經節纖維纏結和神經氈線，炎癥相關的膠質細胞的活化，以及神經元和突觸的丟失［1］。其中Aβ聚集被認為是AD發生、發展的關鍵因素，研究調節Aβ聚集的因子將有助于AD的防治。大量臨床和流行病學證據表明，女性絕經后雌激素的陡然下降，使得女性更容易發生AD。實驗證據亦顯示，雌激素能顯著提高神經元的活性和減少Aβ的聚集，這提示雌激素可用于預防甚至治療 AD［2－3］。

1 雌激素及其受體

雌激素(estrogen，E)主要由卵巢產生，包括雌二醇(E2)和雌三醇(E3)。它與孕激素共同維持女性的生殖周期及生理特征。雌激素的作用通過雌激素受體(estrogen receptor，ER)介導，ER包括ERα和ERβ，這兩種亞型ER廣泛分布于腦組織，包括影響AD的區域，如海馬，額葉皮質，杏仁核等。

近年研究表明，雌激素的作用已遠遠超出生殖功能的范疇。有研究表明17β雌二醇(17βestradiol，17β－E2)具有保護神經細胞、防止神經退化的作用。此外，腦中ERα/β的表達在雌激素的神經保護作用上亦扮演著重要的角色［4］。

雌激素對抗AD相關的損傷主要通過激活雌激素受體。雌激素及其受體主要通過3個途徑發揮作用：(1)經典的雌激素核受體途徑(基因組作用機制);(2)膜表面的受體作用機制(非基因組作用機制);(3)抗氧化作用機制。

2 雌激素在AD中的保護作用

2.1 雌激素在調節細胞凋亡中的作用

雌激素可抑制Aβ聚集引起的神經元凋亡。研究證明聚集的Aβ具有毒性作用。Aβ聚集激活神經元凋亡信號。有報道稱，Aβ引起的神經元凋亡是通過激活JNK信號途徑和繼而引起凋亡相關蛋白Bcl－2家族失調所致［5］。因此，調控細胞凋亡過程被認為是雌激素保護神經元不被Aβ毒害的主要機制。雌激素參與調節神經元中與凋亡相關的Bcl－2蛋白家族。Bcl－2蛋白家族包括抗凋亡蛋白(Bcl－2，Bcl－ xL和 Bcl－ w)和促凋亡蛋白(Bax，Bad，Bak，Bik，Bid，BNIP3 和 Bim)。正常生理水平下E2可以上調抗凋亡蛋白Bcl－xL和Bcl－w的表達，下調促凋亡蛋白Bim的表達，進而抑制神經元凋亡。E2抑制Aβ聚集引起的神經元凋亡依賴于雌激素受體。有研究證明ERα和ERβ對調節Bcl－2表達和維持神經元活性是必不可少的。最近發現E2也可通過AKt依賴的CREB途徑增加Bcl－2的表達［6］。

2.2 雌激素在抑制神經興奮毒性中的作用

有證據表明，Aβ聚集和谷氨酸興奮毒性相互協同可激活神經元凋亡途徑［7］。如細胞培養中，亞致死濃度的谷氨酸鹽和亞致死濃度的Aβ聯合應用可引起神經元丟失。因為AD患者腦中同時存在Aβ聚集和谷氨酸興奮毒性損傷，所以目前認為AD的發生亦與兩者的相互作用有關。

細胞培養條件下的研究證明雌激素可以抑制谷氨酸引起的興奮毒性。雌激素抑制興奮毒性的機制可能與其調節Bcl－2家族有關。研究發現雌激素抑制谷氨酸興奮毒性是通過促進線粒體對鈣的吸收而發揮作用的，而這與Bcl－2表達上調有關［8］。關于Bcl－2上調機制，有研究認為與雌激素激活雌激素受體依賴的Src/ERK/CREB信號轉導機制(非基因組作用機制)有關;也有人提出雌激素通過直接激活經典的雌激素核受體途徑(基因組作用機制)調節Bcl－2基因家族。

2.3 雌激素在抗氧化損傷、抗炎癥中的作用

許多研究表明Aβ可引起氧化應激，Aβ的沉積可激活小膠質細胞并促進炎癥反應。大量證據表明雌激素能明顯抑制氧化應激引起的損傷及過氧化氫介導的神經細胞死亡［9］。這一作用與雌激素可激活抗氧化防御系統，清除自由基，抑制線粒體蛋白的損傷，提高電子轉運活性，降低線粒體DNA損傷等有關［10］。上述雌激素抗氧化效應不依賴于雌激素受體。相反地，雌激素的抗炎作用依賴于雌激素受體，并能廣泛地對各種神經退行性疾病的炎癥反應產生預防或治療作用。雌激素對神經膠質的功能和活性具有多種作用，如雌激素可抑制與神經退行性變有關的反應性膠質細胞增生［11］，也可通過增加分支和促進突觸形成而起到對星形膠質細胞的保護作用［12］。但是，體外研究發現只有在炎性刺激之前給予雌激素處理才能減輕小膠質細胞的活化，說明一旦小膠質細胞激活，雌激素沒有能力調節已經發生的炎癥反應［13］。所以，雌激素的抗炎作用可能只能用于預防AD而非治療AD。

2.4 雌激素在抑制tau過度磷酸化中的作用

雌激素可通過調節蛋白激酶和蛋白磷酸酶的活性來調節tau磷酸化水平。研究表明E2可通過降低糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase－3β，GSK －3β)活性，進而抑制 tau磷酸化［14］。雌激素也可通過抑制dickkopf－1(Wnt/beta－catenin途徑阻斷劑)來抑制tau過度磷酸化［15］。此外，雌激素還可以通過蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)途徑抑制tau過度磷酸化［16］。蛋白磷酸酶活性下降在tau過度磷酸化中也具有重要的作用，有研究發現雌激素不足可引起蛋白磷酸酶2A(PP2A)活性下降，進而促進tau過度磷酸化［17］。

2.5 雌激素在調節Aβ聚集中的作用

穩定的Aβ水平受Aβ產生和清除的影響，而這兩個途徑都受雌激素調節。研究表明雌激素可調節Aβ前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)的加工。大多數APP通過兩種競爭性途徑代謝，即淀粉樣和非淀粉樣途徑。淀粉樣途徑需要β－分泌酶(BACE)及γ－分泌酶參與，可生成Aβ。非淀粉樣途徑需要α－分泌酶參與，生成非淀粉樣片段。雌激素可通過促進APP的非淀粉樣分解途徑來調節Aβ水平［18］。例如有證據表明雌激素可通過激活細胞外調節激酶1，2(extracellular－regulated kinases 1 and 2，ERK1 and 2)或蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)依賴途徑促進APP加工的非淀粉樣途徑，也有文獻證明雌激素可通過改變APP運輸而促進非淀粉樣APP加工。近來，更有研究提出，雌激素可直接下調BACE蛋白表達水平，進而促進APP的非淀粉樣分解［19］。

雌激素也可促進Aβ的清除。如有實驗表明，雌激素可以促進小膠質細胞吞噬Aβ;向大鼠腦室內注射Aβ后，應用雌激素療法能降低Aβ聚集［20］;在雌激素缺乏的患有AD的大鼠中，小膠質細胞對Aβ的清除下降［21］。雌激素促進Aβ清除的機制可能與其可調節參與Aβ降解的兩種主要酶(即胰島素分解酶和胰島素殘基溶酶)的水平有關。如有研究表明，卵巢切除術后雌激素的缺乏可引起雌性大鼠腦中胰島素殘基溶酶的活性降低，而雌激素替代療法可以逆轉這種變化［22］。提示雌激素可能通過調節胰島素殘基溶酶影響Aβ的清除。

3 展望

綜上所述，雌激素不僅可增加神經元對抗AD相關損傷的能力，而且可阻止AD病理(Aβ聚集)進展。但事實上，應用雌激素預防甚至治療AD還有很多障礙。隨著年齡的增長腦組織對雌激素的反應性下降和雌激素與孕酮的相互作用使得激素替代療法效果變得不確定。實驗表明，激素替代療法(hormone replace therapy，HT)可能存在時間窗，只有在此時間窗內給藥才會起到保護作用，反之則無效甚至有害［23］。此外，激素治療時使用藥物的成分和給藥方式等也會影響治療效果。為了使有利效果達到最大化，盡量避免不利作用，人們開始將目光投向更為特異的選擇性雌激素受體調節劑(selective androgen receptor modulators，SERMs)。最 新 的 關 于SERMs的研究使得HT可能取得更好，更確定的效果。相信隨著相關研究的進展，人類預防甚至治療AD將成為可能。

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Neuroprotective effects of estrogen in Alzheimer＇s disease

YANG Tao，JIANG Miao－na，JIA Yu－hong
(Department of Pathophysiology，Dalian Medical University，Dalian116044，China)

Alzheimer＇s disease(AD)is a progressive neurodegenerative disease.Epidemiological evidence shows older women aremore susceptible to AD，whichmay be related with post－menopausal precipitous depletion of estrogens.Recent researches suggest that the neuroprotective effects of estrogen may be relevant to decrease the risk of AD.This review will make a brief summary on AD －related neuroprotectivemechanism of estrogen.

estrogen;Alzheimer＇s disease;neuroprotection;β － amyloid

R749.1+6

A

1671－7295(2012)03－0308－03

2011－10－14;

2012－02－14

楊 濤(1988－)，男，遼寧盤錦人，七年制學生。E－mail：yangtao_07@126.com

賈玉紅，博士，副教授。E－mail：yuhong－mail@sohu.com