培門冬酶替代治療急性淋巴細(xì)胞白血病的觀察及護(hù)理

韋小樂 雷永紅

（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科三病區(qū)，廣西 南 寧530021）

急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）是兒童最常見的白血病，隨著化療技術(shù)的不斷進(jìn)步，其緩解率高達(dá)90%以上，目前它的主要治療方法為化療，而門冬酰胺酶（Asparaginase，Asp）是治療ALL的最主要的化療藥物［1］，但它的不良反應(yīng)也引起了人們的重視。目前所用的門冬酰胺酶多來自大腸桿菌，作為一個(gè)外源性的細(xì)菌蛋白質(zhì)，用于人體難免會(huì)引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)（據(jù)統(tǒng)計(jì)這種反應(yīng)高達(dá)73%），影響正常治療的進(jìn)行，有時(shí)甚至?xí)斐晌＜吧倪^敏反應(yīng)（發(fā)生過敏反應(yīng)可達(dá)20%～30%）［2］。一旦發(fā)生過敏反應(yīng)使這部分病例被迫停止使用，影響正常治療的進(jìn)行，因此必須應(yīng)用培門冬酶替代治療。培門冬酶（Pegaspargase，PEg-asp）是一種惰性的、水溶性人工合成的化學(xué)聚合體（polyethylene glycol，PEG）與門冬酰胺酶蛋白共價(jià)連接所產(chǎn)生的門冬酰胺酶PEG復(fù)合物，它不但仍然保留著門冬酰胺酶的生物活性，還能夠有效降低人體免疫系統(tǒng)的識(shí)別，降低和消除由免疫系統(tǒng)造成的過敏反應(yīng)等副作用。培門冬酶作為替代藥物具有良好的療效［3］。現(xiàn)將培門冬替代治療的護(hù)理報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我科2010年5月～2012年3月常規(guī)使用門冬酰胺酶出現(xiàn)過敏后改用培門冬酶替代治療的患兒，23例，使用培門冬酶共46次。男17例，女6例。年齡4～15歲，平均（9±3.5）歲。患兒常規(guī)使用門冬酰胺酶共247次，≤2次3例，占13.0%；6～10次7例，占30.4%；11～15次9例，占39.1%；16～20次4例，占17.4%（即患兒發(fā)生過敏反應(yīng)時(shí)累積使用門冬酰胺酶的次數(shù)）。我科使用藥物：門冬酰胺酶（歐文）：廣州白云山明興制藥有限公司，每瓶1萬U；培門冬酶注射液：江蘇恒瑞醫(yī)藥，每瓶5ml（3 750IU）。

1.2 方法 在ALL治療時(shí)，通常采用多種藥物聯(lián)合化療。培門冬酶應(yīng)用劑量為：體表面積≥0.6m2的兒童的應(yīng)用劑量為2 500IU/kg，體表面積＜0.6m2的兒童的應(yīng)用劑量為82.5IU/kg，均為每14d應(yīng)用1次。用法：肌內(nèi)注射。在單一部位注射給藥量應(yīng)少于2ml，如需要使用的藥量超過2ml，則應(yīng)在多個(gè)部位注射。一般選擇雙側(cè)臀部肌內(nèi)注射。

1.3 結(jié)果 本組23例使用培門冬酶替代治療的病例中出現(xiàn)過敏反應(yīng)2例，占8.7%，過敏反應(yīng)包括皮疹1例，寒戰(zhàn)1例。其他21例無不良反應(yīng)發(fā)生，并取得良好的療效。

2 護(hù)理

2.1 相關(guān)不良反應(yīng)的觀察 培門冬酶的過敏反應(yīng)表現(xiàn)為Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，常表現(xiàn)有氣促、胸悶、甚至休克而危及生命，包括：皮疹、蕁麻疹、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、喉頭水腫、陣發(fā)性咳嗽、胸悶、氣促、低血壓等；器官功能異常包括：血糖、血尿淀粉酶等。

2.2 用藥過程中的癥狀觀察和應(yīng)對措施

2.2.1 用藥前護(hù)理 首先要開通靜脈通路，以備急救時(shí)應(yīng)用。查肝功、腎功、血糖、尿糖正常，B超胰腺正常。注射培門冬酶前備好氧氣、吸痰器、搶救車于床旁，備好抗過敏性休克藥品，如地塞米松、琥珀酸氫化可的松、異丙嗪、腎上腺素等。必要時(shí)，用藥前30min遵囑給予止吐劑，如胃復(fù)安、鹽酸昂丹司瓊等。

2.2.2 注射時(shí)護(hù)理 培門冬酶優(yōu)先的給藥途徑為肌內(nèi)注射，此種給藥途徑與靜脈給藥相比副作用［4］（血液高凝、肝毒性、胃腸道與腎臟功能失調(diào)）較少。本組均選擇單側(cè)或雙側(cè)臀部注射。注射時(shí)推注藥物速度應(yīng)控制在每5min推注2ml，一般選擇2ml注射器。同時(shí)密切監(jiān)測患兒的生命體征。

2.3 用藥后的護(hù)理

2.3.1 出現(xiàn)過敏反應(yīng)時(shí)處理［5］一旦出現(xiàn)氣促、胸悶、面色蒼白、喉頭水腫、發(fā)冷，甚至寒顫、血壓降低等休克的表現(xiàn)，立即組織搶救，否則可危及生命。本組23例患兒中有1例患兒在注射培門冬酶時(shí)即出現(xiàn)寒顫、冷汗、發(fā)熱等癥狀，立即停止，遵囑予異丙嗪肌內(nèi)注射、物理降溫等對癥措施，患兒癥狀緩解。繼續(xù)觀察24h無進(jìn)行性變化。1例患兒在注射培門冬酶后10min左右出現(xiàn)右前臂皮膚局部瘙癢、風(fēng)團(tuán)樣改變，無其他不適，遵囑予撲爾敏口服，30min后皮疹消退。繼續(xù)觀察24h無進(jìn)行性變化。并于14d后再次注射培門冬酶前，予琥珀酸氫化可的松或地塞米松靜脈注射，過程順利，療效好。

2.3.2 密切觀察，嚴(yán)防遲發(fā)反應(yīng)發(fā)生 對于使用培門冬酶的患兒參照使用門冬酰胺酶患兒的飲食控制方案，低脂低蛋白清淡飲食，少量多餐，忌暴飲暴食。從用藥前3d開始直至停藥半個(gè)月，然后逐漸少量增加蛋白飲食［6］。護(hù)士觀察患兒有無腹部疼痛或突然中上腹劇烈疼痛、惡心嘔吐的發(fā)生。觀察感染的早期表現(xiàn)，每天檢查口腔及咽喉部，有無牙齦腫脹、咽紅、吞咽疼痛感，皮膚有無破損、紅腫，外陰、肛周有無異常改變等，發(fā)現(xiàn)先兆及時(shí)處理；嚴(yán)格執(zhí)行無菌技術(shù)操作；治療期間監(jiān)測血壓、晨起血糖、血淀粉酶、尿淀粉酶、胰腺B超等以協(xié)助診斷。

3 討論

門冬酰胺酶是治療ALL的非常有效的武器，靠清除急性淋巴性癌細(xì)胞生長、分化、增殖和擴(kuò)散所必需的天門冬酰胺，使癌細(xì)胞凋亡而“餓”死腫瘤細(xì)胞，作用機(jī)制獨(dú)特，正常細(xì)胞其自身能夠合成門冬酰胺的氨基酸，因此，門冬酰胺酶對其影響不大，是一種良好的抗腫瘤藥物。但是目前所用的門冬酰胺酶多來自大腸桿菌，進(jìn)入體內(nèi)是一種“異性蛋白”，可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，抗體可能針對門冬酰胺的抗原決定簇，也可能與制劑中蛋白的純度有關(guān)，因此用于人體難免會(huì)引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)（據(jù)統(tǒng)計(jì)這種反應(yīng)高達(dá)73%），影響正常治療的進(jìn)行，有時(shí)甚至?xí)斐晌＜吧倪^敏反應(yīng)。本組病例使用培門冬酶時(shí)出現(xiàn)過敏反應(yīng)2例，占8.7%，與門冬酰胺酶過敏反應(yīng)達(dá)20%～30%相比要低。

國外關(guān)于培門冬酶與門冬酰胺酶的臨床研究較多，1999年，F(xiàn)rangoul等［7］報(bào)告了COG兒童腫瘤協(xié)作組研究結(jié)果，培門冬酶（2500IU·m2/次，d1）和門冬酰胺酶（9次21d）誘導(dǎo)治療，第14d完全緩解（CR）率分別為98%和83%。2002年，Avramis等［8］報(bào)告的研究（標(biāo)危ALL患兒118例）中，培門冬酶和門冬酰胺酶治療組第14dCR率分別為96%和83%。

另外，由于作為蛋白質(zhì)的門冬酰胺酶半衰期僅為20h左右，在人體極易被降解，為保持必要的藥物濃度，患者必須接受經(jīng)常性的劑量補(bǔ)充，這也是引起和加劇腫瘤患者過敏反應(yīng)的重要原因之一。即門冬酰胺酶累積使用次數(shù)越多過敏機(jī)率越大。這些副作用使門冬酰胺酶的臨床應(yīng)用受到了很大限制。培門冬酶的分子量較大（144KD，門冬酰胺分子量為35KD）、抗蛋白酶水解能力增強(qiáng)、提高了藥物在水溶液中穩(wěn)定性（PEG增加了ASP的親水性功能）、體內(nèi)血漿半衰期延長（5.5d）、降低了藥物的過敏反應(yīng)現(xiàn)象、減輕了骨髓抑制的嚴(yán)重性，具有應(yīng)用前免做皮試、安全性好、給藥次數(shù)少、療效明確等優(yōu)點(diǎn)，但畢竟還有不良反應(yīng)的發(fā)生，接下來需要做一些臨床研究，對于相關(guān)不良反應(yīng)做到早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，用循證醫(yī)學(xué)資料以更好地指導(dǎo)培門冬酶臨床安全合理應(yīng)用，將其作為臨床一線用藥。

［1］Frangoul H，Ames MM，Mosher RB，et al.Phase I Study of Topotecan Administered as a 21-Day Continuous Infusion in Children with Recurrent Solid Tumors；A Report from the Children＇s Cancer Group［J］.Clin Cancer Res，1999，5（12）：3956-62.

［2］Avramis VI，Sencer S，Periclou AP，et al.A randomized comparison of native Escherichia coli asparaginase and polyethylene glycol conjugated asparaginase for treatment of children with newly diagnosed standard-risk acute lymphoblastic leukemia：a Children＇s Cancer Group study［J］.Blood.2002，99（19）：86-94.

［3］王金瑋.培門冬酶在兒童急性淋巴細(xì)胞白血病中的應(yīng)用及護(hù)理［J］.醫(yī)護(hù)論壇，2010，9（7）：154-157.

［4］Wlazlowski M，Celinska W，Meciejka Kapuacinska L，et a1.A-cute Lymphoblastic in children with acute lymphoblastic leukemia treated with L-asparaginase［J］.Pol Tyg Lek，1994，49（5）：296-297.

［5］Fabry UK.Korhok D，Jurgens H，et a1.Anaphylaxis to L-asparaginase during treatment for acute lymphoblastic leukemia in children evidence of a complement mediated mechanism［J］.Pediatr Res，1985，19（4）：400-408.

［6］SAHU S，SAIKA S，PAI S K，et a1.L-asparaginase（leunase）induced pancreatitis in childhood acute lymphoblastic leukemia［J］.Pediatr Hematol Oncol，1998，15（6）：553-558.

［7］劉穎，高舉.急性淋巴細(xì)胞白血病患兒左旋門冬酰胺酶不良反應(yīng)及危險(xiǎn)因素分析［J］.中華婦幼臨床雜志，2010，6（3）：212-214.

［8］于亞平.門冬酰胺酶在急性淋白血病治療中的副作用及其對策［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2007，15（1）：119-122.