高同型半胱氨酸血癥與心血管疾病關系及治療研究進展

陳學英 鄭淑云

(天津薊縣人民醫院內三科，天津 薊縣 301900)

高同型半胱氨酸血癥與心血管疾病關系及治療研究進展

陳學英 鄭淑云1

(天津薊縣人民醫院內三科，天津 薊縣 301900)

高同型半胱氨酸血癥;心血管疾病;心血管藥物(中藥);綜述

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是體內3種含硫氨基酸之一，是蛋氨酸循環和半胱氨酸代謝的重要中間產物。正?？崭範顟B下，Hcy血漿濃度為5～15 μmol/L(通常指總Hcy濃度)，遺傳或獲得性因素使得Hcy濃度持續高于正常值，即稱為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HH-cy)。近年來大量研究證實，Hcy水平升高與心腦血管疾病、外周血管疾病、神經系統退行性疾病、糖尿病、妊娠高血壓綜合征、肝硬化及慢性腎病等疾病高度相關。茲將HHcy與心血管疾病關系及治療概況綜述如下。

1 影響血漿Hcy濃度的因素

Hcy合成和代謝途徑及其相關的酶系統、葉酸、維生素B6和維生素B12的缺乏、亞甲基四氧葉酸還原酶(MTHFR)、蛋氨酸合成酶(methionine synthase，MS)、胱硫醚 －β－合成酶(cystathionineβ－synthase，CBS)的缺陷均可引起HHcy。另外，年齡、性別、種族及某些疾病和藥物，如腎衰竭、甲狀腺功能減退、嚴重貧血、嚴重硬皮病、惡性腫瘤等疾病以及應用甲氨蝶呤、一氧化氮、抗癲癇藥、利尿劑、煙酸等藥物可致血漿Hcy水平升高。目前認為，在HHcy形成機制中，有2個重要因素:一是營養因素，即代謝輔助因子維生素B6、維生素B12和(或)葉酸缺乏。Remacha等［1］研究顯示，B族維生素不足的現象在HHcy和血栓栓塞患者中普遍存在，這些患者體內維生素吸收障礙可能是導致HHcy的原因，治療應腸外補充維生素為主。某些不健康的飲食習慣也會引起血漿Hcy濃度升高，如大量飲酒可導致起維生素的腸吸收功能障礙，肝臟攝入減少，加之隨尿液排出量增加，導致維生素B12、葉酸和磷酸吡哆醛缺乏，最終引起HHcy。另一個是遺傳因素，如 MTHFR、CBS的基因突變，使酶活性降低等，均可導致Hcy在體內蓄積而發生HHcy。也有報道指出，MTHFRC677T和MTHFD1G1958A基因型的癲癇患者在應用抗癲癇藥治療期間，更易導致血漿Hcy水平升高［2］。

2 HHcy與心血管疾病關系

有研究顯示，Hcy輕到中度升高與冠狀動脈疾病、心肌梗死、腦血管疾病及頸動脈內膜厚度等有關，同時還與外周動脈疾病及靜脈栓塞等血管疾病相關，被認為是心血管疾病的獨立危險因素之一。任應鵬等［3］研究發現，Hcy、超敏C－反應蛋白(hs－CRP)是獨立于血總膽固醇以外的心腦血管疾病危險因子，對心腦血管事件的發生及預后有預報作用。這3個危險因子對卒中、冠心病的預報和預后作用中，hs－CRP優于Hcy，Hcy優于血總膽固醇。冠心病急性心肌梗死患者中Hcy、hs－CRP異常檢出率均高于心絞痛患者，說明隨著冠心病嚴重程度的增加，Hcy、hs－CRP異常檢出率也隨之升高，因此Hcy、hs－CRP對冠心病有較好的預報作用。李金梁等［4］研究發現，急性心肌梗死患者血漿Hcy水平顯著高于正常患者(P＜0.05)，對急性心肌梗死患者進行血清Hcy檢測對了解病情、觀察療效具有重要的臨床價值。楊兆穎等［5］對急性心肌梗死患者血漿Hcy水平與可溶性白細胞分化抗原40配體(sCD40L)水平進行相關性分析，血清Hcy水平與sCD40L水平呈明顯正相關(P＜0.01)，推測Hcy及sCD40L

均有望成為檢測急性心肌梗死斑塊穩定與否的敏感血液學指標，對病情的判斷有一定意義。張婕等［6］研究發現，隨著心力衰竭病情的加重，血清Hcy水平也隨之升高，表明血清Hcy水平的變化與心力衰竭的進展關系密切，對其測定可能對于疾病的預后評估有一定意義。丁俊華等［7］研究發現，擴張型心肌病慢性心力衰竭患者血清Hcy水平明顯升高，隨著心力衰竭的加重，Hcy水平逐漸增高，HHcy檢出率高，Hcy水平與B型利鈉肽、左室舒張末期內徑呈正相關，與左室射血分數呈負相關，是影響擴張型心肌病心臟結構和功能的危險因素。

3 藥物治療

HHcy與許多疾病密切相關，在一定程度上降低血漿Hcy水平可緩解HHcy導致的組織器官病變損傷，從而為相關疾病的防治提供新策略。目前，西藥是治療HHcy的主要藥物，如葉酸、維生素B6、維生素B12及甜菜堿等，但西藥降低Hcy對于防治缺血性心血管疾病的近期療效和遠期效果尚未確定。

3.1 西藥治療

3.1.1 B族維生素 Hcy可在蛋氨酸合成酶和亞甲基四氫葉酸還原酶的催化下轉化為蛋氨酸和四氫葉酸，這個再甲基化過程需要葉酸及維生素B6、B12的參與。B族維生素相關治療策略已經被臨床廣泛應用。單獨使用維生素B6、B12降低Hcy的作用并不明顯，只有聯合應用葉酸時才能顯著降低血漿Hcy水平。B族維生素治療HHcy存在2個問題:僅對不良飲食習慣引起的維生素缺乏患者有效，對遺傳性因素如酶缺陷所致的HHcy效果不理想，而且長期服用維生素可導致神經變性等嚴重后果;低劑量維生素本身具有血管內皮保護功能，與血漿 Hcy水平無關［8］。

3.1.2 葉酸 葉酸被認為是目前治療HHcy導致的血管疾病的潛在藥物之一，能有效降低血漿 Hcy濃度。Samman等［9］對32名男性心血管疾病患者予水果和蔬菜飲食15周。結果顯示，葉酸濃度由(24.5±10.0) μmol/L上升至(44.9±16.9)μmol/L，而血漿Hcy濃度則由(8.5±1.5) μmol/L降至(7.6±1.5)μmol/L，兩者飲食前后比較差異有統計學意義(P＜0.05)，且2者水平呈負相關。羅海潘［10］在常規治療基礎上加用葉酸、維生素B6片及維生素B12片治療冠心病伴HHcy 40例。并與常規治療38例對照觀察。結果:治療組治療后Hcy水平明顯下降(P＜0.05)，且低于對照組治療后(P＜0.05);治療組總有效率90.0%，對照組總有效率55.3%，2組總有效率比較差異有統計學意義(P＜0.05)，治療組臨床療效優于對照組。說明葉酸、維生素B6及維生素B12在降低Hcy的同時，對冠心病也有療效。

3.1.3 甜菜堿 甜菜堿是作為甲基供體參與 Hcy的再甲基化途徑。Steenge等［8］研究認為，空腹 HHcy和蛋氨酸負荷 Hcy升高，都是誘發心血管病的危險因子，甜菜堿在降低空腹血漿Hcy濃度方面不如葉酸，但在減輕蛋氨酸負荷方面明顯優于葉酸。

3.2 中成藥治療 目前，隨著對HH-cy的認識及相關疾病的深入研究，中成藥對HHcy良好的防治作用逐步被關注。

3.2.1 麝香保心丸 張素燕等［11］應用麝香保心丸治療老年冠心病合并高血壓，觀察臨床療效及對血清一氧化氮(NO)、C反應蛋白(CRP)及Hcy水平的影響。結果顯示，患者心絞痛發作次數明顯減少，每次持續時間縮短，同時對高血壓患者的血壓峰值也有降低作用，還降低血漿Hcy、CRP，升高NO水平。說明麝香保心丸對老年冠心病合并高血壓患者血管內皮細胞有保護作用。

3.2.2 山楂消脂膠囊 趙華云等［12］觀察山楂消脂膠囊(主要成分為山楂、大黃，每粒含生藥0.35 g，廣東省佛山市中醫院院內制劑，粵藥準字Z13140078)對非急性期冠心病痰瘀證患者Hcy、hs－CRP的影響，以探討其對動脈粥樣硬化斑塊穩定性的影響。方法:將符合診斷標準的100例患者隨機分為2組，對照組50例予基礎治療，治療組50例在基礎治療上加山楂消脂膠囊。結果顯示，治療組急性心血管事件(MACE)發生率10.0%，對照組14.0%，2組比較差異無統計學意義(P＞0.05)，但治療組急性心血管事件(MACE)發生率較對照組有降低趨勢;2組治療后hs－CRP、Hcy及血瘀證積分、痰濁證積分均明顯下降(P＜0.05)，且治療組下降更明顯(P＜0.01)。說明山楂消脂膠囊可通過改善冠心病患者的痰濁血瘀狀態及抗炎癥反應，降低Hcy水平，穩定冠狀動脈粥樣硬化斑塊，減少非急性期冠心病痰瘀證患者MACE的發生。

3.2.3 通心貼 殷建明等［13］將80例腎陽虧虛兼痰瘀內阻證冠心病心絞痛患者隨機分為2組。治療組41例予膻中、心俞二穴交替貼敷通心貼(由細辛20 g，制附子15 g，肉桂15 g，川芎20 g，補骨脂15 g，冰片0.05 g等中藥醇提取物和水煎濃縮干燥物及部分藥物的細粉，加上基質促滲劑制成)。對照組39例采用麝香保心丸口服治療。結果顯示，2組治療后血清巨噬細胞集落刺激因子(M－CSF)、Hcy、血小板膜α顆粒膜蛋白－140(GMP－140)水平均明顯降低(P＜0.01)，但組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。說明通心貼具有抑制冠狀動脈炎癥反應、抑制血小板活化及降低Hcy水平的作用，這可能是其治療腎陽虧虛兼痰瘀內阻證冠心病心絞痛的機制之一。

3.2.4 通心絡膠囊 近年來大量研究報道顯示，通心絡膠囊具有保護血管內皮功能的作用，臨床上常用于冠心病、心絞痛等疾病的治療。方穗雄［14］將100例冠心病患者隨機分為2組。治療組50例予通心絡膠囊，對照組50例予葉酸、維生素B6及B12。另選體檢正常者20例為正常對照組。測定各組血清非對稱二甲基精氨酸(asymmetricdimethylarginine，ADMA)、Hcy水平，統計硝酸酯類藥停減率，并進行動態心電圖和臨床療效觀察。結果顯示，治療3個月后，2組Hcy水平較治療前均降低(P＜0.05)ADMA無顯著變化(P＞0.05);治療組硝酸酯類藥停減率高于對照組(P＜0.05)，心電圖ST－T改善情況及總有效率均優于對照組(P＜0.05)。Liang等［15］研究顯示，通心絡膠囊可上調內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)表達，激活磷脂酰肌醇－3激酶/蛋白激酶B/缺氧誘導因子(PI－3K/Akt/HIF)依賴的信號途徑而增加NO釋放，從而改善血管內皮功能，減輕HHcy對血管內皮的損傷。說明通心絡膠囊可能用于防治HHcy引起的心血管疾病的內皮損傷，能夠改善冠心病患者HHcy，并能明顯改善HHcy對血液流變學的影響。

3.2.5 腦心通膠囊 陳豐［16］將82例瘀血痹阻型不穩定性心絞痛患者隨機分為2組。治療組41例采用腦心通膠囊治療，對照組41例采用西藥治療。評估2組治療前后血瘀積分、Hcy水平及血液流變學指標變化情況。結果顯示，治療組治療后血瘀積分較對照組治療后明顯下降(P＜0.05)，Hcy降低(P＜0.05)，血液黏稠度改善(P＜0.05)。說明腦心通膠囊能治療瘀血痹阻型不穩定性心絞痛，可以在減少血瘀程度、降低Hcy及血液黏稠度，改善血液流變性等方面有進一步獲益。

3.2.6 芪參膠囊 韓凌等［17］將118例不穩定性心絞痛患者隨機分為2組，對照組58例予常規治療，治療組60例在常規治療基礎上加用芪參膠囊(河南新誼藥業股份有限公司，國藥準字Z20044445)。觀察2組患者臨床癥狀、治療前后血脂、CRP及Hcy水平變化。結果顯示，治療組總有效率(91.67%)明顯優于對照組(77.58% P＜0.01)，2組治療后甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、CRP、Hcy水平差異有統計學意義(P＜0.01)，治療組低于對照組。芪參膠囊減低Hcy水平的機制可能為清除氧自由基，抑制脂質過氧化，抑制血小板聚集，防止動脈粥樣硬化的形成和發展。

4 問題與展望

目前，對于Hcy的研究資料多數是動物實驗，人體Hcy生物學效應機制尚未完全闡明，尚需人體的、流行病學的和臨床試驗進一步研究。葉酸、維生素B6、維生素B12、甜菜堿是治療HHcy常用藥物，目前研究結果的可信度、藥物劑量、治療后的遠期效果及停藥后有無反復等，尚待進一步觀察和研究。中藥治療方法逐漸被應用，但很多研究是基于小樣本的臨床研究，尚缺乏大規模、多中心、雙盲對照的臨床研究來證實，對于HHcy更有效的治療及其機制仍需要深入的實驗室研究成果提供支持。傳統中藥的聯合治療和個性化治療及新藥的積極開發將成為重點，針對HHcy的多重發病環節進行多靶點的干預研究也將會廣泛深入開展，最終提高對HHcy引起疾病的防治水平。

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R286.2;R540.531;R－5

A

1002－2619(2012)08－1257－03

1 天津市河西區柳林醫院內科，天津 河西300222

陳學英(1972—)，女，主治醫師。主要從事心血管內科臨床工作。

2012－03－13)