伊立替康腹腔灌注治療癌性腹腔積液的療效觀察

李經忠 丁西平 馬林輝 吳學輝

惡性腹腔積液[1]是晚期胃腸道腺癌、卵巢惡性腫瘤的常見并發癥之一。臨床上惡性腫瘤患者一旦出現惡性腹腔積液，即意味著疾病晚期。大量腹腔積液嚴重影響患者的生活質量，單純抽放腹腔積液不但不能控制腹腔積液，反而加速患者的衰竭。我們自2008年7月至2011年7月收治癌性腹腔積液患者50 例，分別采取伊立替康和順鉑聯合Fu腹腔灌注化療，現將比較結果報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2008年7月至2011 年7月臨床協作組收治的50 例癌性腹腔積液患者，均為病理確診的患者，其中胃癌19例，結腸癌16例，直腸癌5例，卵巢癌10例。肝癌腹腔積液多由門脈高壓引起未入選。所有患者中男性26 例，女性24 例，年齡37～70歲，平均55歲。無肝腎功能不全，Karnofsky 評分40～80分。隨機數字表法隨機分2組，試驗組30例腹腔注入伊立替康，對照組20例腹腔注入順鉑+5-氟尿嘧啶。

1.2 治療方法

取臍與髂前上棘連線的外1/3處，常規消毒，無菌操作，利多卡因100 mg局部麻醉后進腹腔穿刺針，引流腹腔積液，適度放出腹腔積液(2 L以內)后，給予伊立替康40 mg + 生理鹽水40 ml腹腔內注射，同時注入地塞米松5 mg，每周1 次，根據積液情況及患者血常規結果決定下一次用藥。如果第1次無效，不予第2次應用。伊立替康毒性較強，無腹腔積液的腹腔轉移患者，不宜腹腔灌注。腹腔灌注后給予止吐藥物托烷司瓊5 mg，以及苯海拉明40 mg預防過敏反應以及協助止吐。腹腔灌注后第3天給予人粒細胞集落刺激因子200 μg，預防白細胞下降。腹腔灌注后囑患者每間隔5 min變換體位，使藥物充分彌散。對照組采用腹腔灌注順鉑40 mg +5-氟尿嘧啶 1.0 g，程序同上。

1.3 臨床觀察指標

臨床觀察指標包括毒副作用和療效。毒副作用主要是血常規，生活質量，有無腹痛、腹瀉。療效標準根據WHO 規定的標準將療效分為:完全緩解(complete reactive,CR) 為腹腔積液消失，癥狀緩解至少維持4 周以上;部分緩解(partial reactive,PR)為腹腔積液顯著減少達到50%以上，癥狀緩解達4 周以上;無效(non reactive,NR)為腹腔積液減少小于50%或增加，抽液后1周內腹腔積液迅速增加，4周內需要反復抽液者。腹腔積液的增減根據B超和查體判定。總有效率為CR + PR，機能狀態根據Karnofsky評分。

2 結果

2.1 療效觀察

試驗組完全緩解12例(40%)，部分緩解15例(50%)，無效3例(10%),總有效率90%。對照組完全緩解5例(25%)，部分緩解7例(35%)，無效8例(40%)，總有效率60%。其中對照組8例無效者改用伊立替康3例完全緩解，4例部分緩解，1例無效。而試驗組3例伊立替康無效者，改為順鉑方案治療有效者1例，2例無效。經統計學分析，χ2=4.66，P<0.05，按α=0.05水準，2組療效差異有統計學意義，伊立替康組顯著優于順鉑方案組。

2.2 不良反應

伊立替康腹腔灌注化療后副作用主要表現為第3天輕度腹部不適，10例患者輕度腹瀉或排軟便，給予洛哌丁胺口服后癥狀消失。患者白細胞輕度下降，給予人粒細胞集落刺激因子200 μg，皮下注射1次，即可正常。順鉑組6例灌注后第2～3天輕度腹痛或腹部不適，2例出現輕度腹瀉，持續時間短暫，可控。兩者毒副作用均可耐受。

3 討論

惡性腹腔積液是晚期胃腸道腫瘤和婦科腫瘤常見的并發癥，有時為晚期胃癌、結腸癌、卵巢癌的首發表現。惡性腹腔積液生長快、液體量多，大量腹腔積液嚴重影響患者生活質量，壓迫腸道，引起納差、腹脹不適，嚴重者影響呼吸以及循環以及大小便。因此針對惡性腹腔積液采取治療措施，對緩解患者的癥狀、減輕痛苦、提高生活質量具有重要意義。伊立替康[2]是喜樹堿的半合成衍生物。喜樹堿可特異性地與拓撲異構酶Ⅰ結合，后者誘導可逆性單鏈斷裂，從而使DNA雙鏈結構解旋；伊立替康及其活性代謝物SN-38可與拓撲異構酶Ⅰ-DNA復合物結合，從而阻止斷裂單鏈的再連接。伊立替康已經作為結腸癌的一線化療藥物，肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、淋巴瘤等的二線化療藥物。但伊立替康全身用藥毒性較大，容易引起致命性腹瀉，個體劑量差異較大，國內外用藥標準差異較大；但腹腔注射伊立替康采用小劑量40 mg，毒性耐受，Maruyama等在文獻報道中采用40～60 mg伊立替康[3]。同類藥物羥基喜樹堿(Hydroxycamptothecine)10～15 mg 腹腔灌注治療惡性腹腔積液也有顯著療效[4]。伊立替康40 mg 腹腔灌注療效優于羥基喜樹堿，穩定，而且毒性可以預見。現有研究提示，伊立替康的細胞毒作用歸因于DNA合成過程中，復制酶與拓撲異構酶Ⅰ-DNA-伊立替康(或SN-38)三聯復合物相互作用，從而引起DNA雙鏈斷裂。哺乳動物細胞不能有效地修復這種DNA雙鏈斷裂。相對于順鉑和5-氟尿嘧啶傳統腔內化療藥物，伊立替康屬于新合成的化療藥物，對于惡性腹腔積液腹腔灌注化療，應用劑量小，療效迅速、安全，可以推廣。

[1] White MA,Agle SC,Padia RK,et al.Denver peritoneovenous shunts for the management of malignant ascites:a review of the literature in the post LeVeen Era〔J〕.Am Surg,2011,77(8):1070.

[2] Kawaguchi M,Banno K,Susumu N,et al.Successful analysis of anticancer drug sensitivity by CD-DST using pleural fluid and ascites from patients with advanced ovarian cancer:case reports〔J〕.Anticancer Res,2005,25(5):3547.

[3] Maruyama M,Toukairin Y,Baba H,et al.Pharmacokinetic study of the intraperitoneal administration of CPT-11 for patients with peritoneal seedings of gastric and colonic cancers〔J〕.Gan To Kagaku Ryoho,2001,28(11):1505.

[4] Geng M,Ma T,YeE ZB,et al.In vitro chemo-sensitivity MTT assay guided intraperitoneal chemotherapy for malignant ascites〔J〕.Zhonghua Zhong Liu Za Zhi,2006,28(6):460.