培美曲塞致Ⅳ度骨髓抑制1例報告

劉曉鈺 劉 娜

1 病例報告

患者男性，77歲。因咳嗽、咳痰10天，痰血2天入院。患者于2012年1月無明顯誘因出現咳嗽、咳白痰，偶伴胸背疼痛，8天后出現痰中帶血絲，攝胸片示左肺多發軟組織影，于2012年2月來我院診治。入院后胸部CT示左肺各肺葉可見多個團塊狀軟組織密度影，邊界較清，邊緣不規則，周圍可見毛刺，較大1個位于左上葉，大小約為6.9 cm×6.4 cm，肺門及縱膈未見明顯腫大淋巴結。遂予左肺上葉結節穿刺，病理診斷：(左肺上葉穿刺組織)低分化腺癌。診斷為左肺腺癌Ⅳ期，PS評分1分。2012年2月13日血常規示白細胞(WBC)9.03×109/L，中性粒細胞(NE) 7.92×109/L， 紅細胞(RBC)4.20×1012/L，血紅蛋白(Hgb)121 g/L，血小板(PLT)178×109/L，肝腎功能未見異常。2012年2月15日給予單藥培美曲塞化療(培美曲塞600 mg/m2， 靜脈滴注，第1天，21天為1個周期)，化療前日、當日和隨后一日給予地塞米松每次4 mg，每日2次。給藥前7日起和化療后的3周內，每日連續口服葉酸1000 μg，給藥前3日肌注Vit B121000 μg，化療過程順利。化療后第8天咳嗽加重，咳較多黃黏痰，伴畏寒、發熱，體溫最高達39℃，查體示：雙肺呼吸音粗，雙肺野散在濕啰音。血常規示WBC 0.79×109/L， NE 0.31×109/L，RBC 3.78×1012/L，Hgb 108 g/L，PLT 37×109/L，診斷為化療后骨髓抑制Ⅳ度，肺部感染。立即予層流室隔離，皮下注射重組粒細胞集落刺激因子300 μg及促血小板生成因子白介素-11 3 mg，頭孢曲松鈉、熱毒寧抗感染退熱，補充體液。第10天咳嗽減輕，咳少量白痰，無痰血，體溫最高37.8℃，查體示：雙肺呼吸音粗，左肺聞及少許濕啰音。血常規示WBC 7.70×109/L，NE 6.55×109/L，RBC 3.74×1012/L，Hgb 107 g/L，PLT 32×109/L。第11天停用重組粒細胞集落刺激因子。第13天患者偶有干咳，無咳痰，無發熱，查體示：咽紅充血，雙側扁桃體Ⅰ～Ⅱ度腫大，雙肺呼吸音清，雙肺野未聞及啰音。血常規示 WBC 5.11×109/L，NE 2.68×109/L，RBC 3.66×1012/L，Hgb 103 g/L，PLT 111×109/L。臨床加用阿米卡星、地塞米松霧化吸入及青霉素抗感染。第15天患者體溫正常，咽無充血，扁桃體無腫大，雙肺呼吸音清，雙肺野未聞及啰音。血常規示 WBC 9.55×109/L，NE 7.42×109/L，RBC 3.76×1012/L，Hgb 106 g/L，PLT 188×109/L，轉出層流病房，停用促血小板生成因子白介素-11，停用抗生素及霧化吸入。第20天血常規示WBC 6.07×109/L，NE 3.70×109/L，RBC 3.52×1012/L，Hgb 112 g/L，PLT 222×109/L，患者生命體征穩定，拒絕繼續化療，出院。

2 討論

由于抗腫瘤藥物的細胞毒作用，不良反應非常多見。骨髓抑制毒性是化療最常見的不良反應。在正常情況下，維持人體造血干細胞功能可由兩方面組成，即一定數量的造血干細胞和骨髓微環境。化療藥物引起的骨髓抑制主要是由于對干細胞的直接損傷和對骨髓基質細胞或微環境的結構或功能損傷引起，其造成的骨髓抑制的程度及持續時間與藥物種類和劑量有關。此外，與患者個體骨髓儲備能力有密切關系。用藥前有肝病、脾功能亢進或過去曾行放療或化療者更易引起明顯的骨髓抑制。有研究表明，化療所致骨髓抑制的性別差異無統計學意義，亦未發現高齡與骨髓抑制持續時間有明顯相關性，化療前低KPS評分是引起骨髓抑制發生的相關危險性因素。骨髓抑制的臨床癥狀非特異性，外周血像表現以白細胞減少為主，一般在化療后第4～7天開始下降，持續3～5天(少數重度的超過10天)；紅細胞、血小板減少少見，且開始下降時間晚于白細胞，考慮與白細胞的半衰期有關。重度骨髓抑制常見的伴隨癥狀有發熱、感染、凝血功能障礙、腹瀉、口腔潰瘍、低蛋白血癥、電解質紊亂等。

培美曲塞是1種人工合成的新型多靶點抗葉酸類抗腫瘤藥物，可以抑制機體內還原型葉酸的生成，而葉酸缺乏可導致嚴重的不良反應。早期的臨床試驗中，培美曲塞所致的不良反應嚴重，主要表現為嚴重的骨髓抑制和胃腸道毒性，藥物相關的死亡率高達4%[1]。其中3度和4度中性粒細胞減少的發生率分別為23%和24%，3度和4度血小板減少的發生率分別為7%和5%。補充葉酸和Vit B12可以大大減輕骨髓抑制和胃腸道不良反應，且不影響療效。常規補充葉酸和Vit B12后，3/4度骨髓抑制的發生率降低到6%左右，4度中性粒細胞減少的發生率減少為2%，而幾乎無4度血小板減少。由于老年非小細胞肺癌患者器官功能減退等原因，其對鉑類化療藥物的耐受性差，因此治療上常采用不含鉑類的單藥化療[2]。培美曲塞單藥對老年晚期非小細胞肺癌患者療效肯定，不良反應輕[3]。一項有571例患者入組的大型隨機對照的Ⅲ期臨床試驗中，對比單藥培美曲塞和多西紫杉醇二線治療NSCLC，無論有效率(9.1%比8.8%)、中位生存期(8.3個月比7.9個月)還是1年生存率(均為29.7%)，差異均無顯著性，但是中性粒細胞減少、粒細胞性發熱等藥物性不良反應，培美曲塞組顯著降低[4]。2組的3度、4度中性粒細胞減少的發生率分別為5.3%和40.2%。

患者首次采用培美曲塞單藥化療就出現Ⅳ度骨髓抑制的現象罕見，這與個體差異有關。骨髓抑制的發生存在很大的個體

差異，與多種復雜因素共同作用有關，目前尚無法找出能準確預測骨髓抑制發生的獨立因素。因此及早發現、積極有效治療對于改善預后極其重要。每次化療前均應進行血常規檢查，化療期間應定期檢查肝腎功能。此外，還應監測有無發熱、感染、凝血功能障礙、腹瀉、口腔潰瘍、乏力、惡心、嘔吐等非特異性的骨髓抑制伴隨癥狀。并應促進重組人粒細胞集落刺激因子的合理應用。ASCO 2006年的白細胞生長因子應用指南推薦rhG-CSF于化療后24～72 h使用[5]。當白細胞<1.0×109/L，特別是中性粒細胞<0.5×109/L持續5天以上，患者發生嚴重感染的幾率可達95%以上，且病情危重。此種狀況可考慮適當應用抗菌藥物預防感染，一旦出現發熱應立即做細菌培養及藥敏試驗，并給予高效廣譜抗生素治療[6]。

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[4] Ceppi P,Volante M,Saviozzi S,et al.Squamous cell carcinoma of the lung compared with other histotypes shows higher messenger RNA and protein levels for thymidylate synthase〔J〕.Cancer,2006,107:1589.

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[6] 趙新漢，張曉智.腫瘤多學科綜合治療〔M〕.西安：第四軍醫大學出版社，2008:599～602.