吉西他濱聯合氟尿嘧啶治療紫杉醇類及順鉑耐藥的晚期卵巢癌

狄劍士，劉 欣，王 俊，畢經旺

盡管卵巢癌發病率在女性生殖道癌中占第3位，但病死率卻居首位，發病率逐年增加，臨床早期診斷困難，70%的患者初診時已屬中晚期。其主要治療方法仍為卵巢癌細胞減滅術加化療。雖然順鉑聯合紫杉醇類為一線化療方案在治療卵巢癌中取得了一定的近期療效，但多數患者最終仍發生腫瘤復發并產生耐藥。為此，本研究采用吉西他濱聯合氟尿嘧啶治療對紫杉醇類、順鉑耐藥的晚期卵巢癌患者。現將療效報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 36例均為2005-02～2011-12住院均經病理學確診的卵巢癌患者；年齡40～76歲，平均53.7歲，所有患者均接受過卵巢癌細胞減滅術，術后均接受紫杉醇類聯合順鉑6～8個療程化療，化療失敗，出現新的轉移癌灶，經CT、MRI、B超或PETCT確診，其中19例出現中至大量腹水，并且在腹水中找到癌細胞。病理類型：黏液性腺癌17例，漿液性腺癌14例，透明細胞癌3例，內膜腺癌2例。

1.2 方法 入組患者均接受吉西他濱 （1.0國藥準字 H2003015；0.2國藥準字 H2003014）1000 mg/m2，d1、d8；亞葉酸鈣 （CF，國藥準字 H20000584）200 mg，d1～3； 氟尿嘧啶 （5-FU， 國藥準 字H31020593）300 mg/m2，d1～3；5-FU 1500 mg/m2持續72 h靜脈滴注21 d為1周期。使用外周靜脈插管或鎖骨下靜脈插管，以減少5-FU所致靜脈炎的發生。每個療程化療后對其不良反應進行評估，治療期間定期檢查血常規、肝腎功能、心電圖及心肌酶譜。完成2周期后行CT檢查進行化療療效評估。

1.3 療效與毒性評價 根據實體瘤療效判定標準（RECIST）分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD），以 CR+PR 計算有效率（RR），以CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR）。最終療效以4個療程以內的結果進行統計。不良反應按照NCICTC 3.0版的分級標準分為0～Ⅳ度。

1.4 統計學分析 采用SPSS13.0統計學軟件包對有關數據進行χ2檢驗。

2 結 果

2.1 療效 36例中，CR 7例（19.4%，其中3個療程達到CR 2例，4個療程達到CR 5例），PR 12例（33.3%，其中2個療程達到PR 5例，2個療程達到PR 7 例），SD 7 例（19.4%），PD 10 例（27.8%，其中有4例2個療程后病情進展，終止化療，6例4個療程后病情進展，終止化療），RR為52.8%，DCR為72.2%。

2.2 化療的主要不良反應

2.2.1 血液學不良反應 36例的136個療程中，Ⅲ～Ⅳ度血液學不良反應的發生率為27.2%（37/136）。其中Ⅲ～Ⅳ度中性粒細胞減少癥的發生率為21.3%（29/136），Ⅲ～Ⅳ度血小板減少癥的發生率為12.5%（17/136），Ⅲ～Ⅳ度貧血的發生率為 10.3%（14/136）。36例患者中，中性粒細胞減少患者經皮下注射粒細胞刺激因子和對癥治療后白細胞恢復正常，未出現感染；Ⅲ～Ⅳ度血小板減少癥患者經注射促血小板生成素和（或）輸注濃縮血小板后恢復正常，未出現明顯出血傾向。

2.2.2 非血液學不良反應 36例的136療程中，Ⅲ～Ⅳ度消化道反應發生率為30.9%（42/136），口腔潰瘍發生率為27.2%（37/136），化療性腸炎發生率為16.9%（23/136），患者表現為腹瀉，但未出現便血。藥物性輕度肝損害5例。上述患者經對癥治療后均可耐受。

3 討 論

卵巢癌是病死率最高的婦科惡性腫瘤，雖然經過規范化的治療，包括理想的腫瘤細胞減滅術和以鉑類和（或）紫杉醇為基礎的聯合化療，70%～80%的患者可以獲得臨床完全緩解，但仍然有20%～30%的患者表現為天然耐藥[1]。即使初治有效，最終仍有70%～80%的患者出現腫瘤復發和（或）轉移，部分患者產生繼發性耐藥，治療效果很不滿意，需要積極進行有關挽救性化療方案的臨床研究[2]。筆者采用吉西他濱聯合氟尿嘧啶治療對紫杉醇類、順鉑耐藥的晚期卵巢癌，取得了良好的療效。

聯合化療的耐藥并不意味對所有患者方案中耐藥。1996年Shapiro等[3]報道單藥吉西他濱治療對鉑類和紫杉醇類治療耐藥的38例卵巢癌患者，反應率是13%。隨后Goenen等[4]報道了吉西他濱單藥治療對鉑類和紫杉醇類治療耐藥的卵巢癌患者，結果41%病情穩定，平均穩定時間為6個月。研究提示卵巢癌患者可較好耐受吉西他濱的治療，吉西他濱不與鉑類和紫杉醇類起交叉耐藥反應。目前也有報道吉西他濱+蒽環類藥物化療方案作為二線方案治療對鉑類和（或）紫杉醇類耐藥的晚期卵巢癌患者療效顯著，耐受性好。

吉西他濱是一種新穎的核苷類似物，其活性代謝產物二磷酸及三磷酸雙氟脫氧胞嘧啶核苷插入腫瘤細胞的DNA導致DNA合成中斷，體外實驗顯示其有良好的膜穿透性，與脫氧胞苷激酶有更強的親和力，并能在細胞內滯留更長的時間，顯示較阿糖胞苷更強的抗腫瘤活性。Bookman等[5]研究顯示治療復發性卵巢癌不受鉑類耐藥影響。5-FU進入體內后被活化成氟尿嘧啶脫氧核苷酸（FdUMP），抑制胸苷酸合成酶 （TS），使其不能合成脫氧胸苷酸（dTMP），FdUMP 代替脫氧尿苷酸（dUMP）與 TS 及5，10-甲酰四氫葉酸（CH2FH4）形成不易分離的三聯復合物，結果使TS失活，不能合成TMP，也就不能合成DNA。CF在體內轉變成CH2FH4，可增加不可分離三聯復合物，增加5-FU療效。其次，5-FU對RNA的形成也有輕微的抑制作用，從而影響細胞增殖。另外5-FU療效與其血液維持一定藥物濃度和持續時間有關。

本文結果顯示，36例中，CR為19.4%（7例），PR 為 33.3%（12例），SD 為 19.4%（7例），PD 10例（27.8%），RR為52.8%，DCR為72.2%。在完全緩解的患者中有1例入院前于外院行腫瘤細胞減滅術，術后出現肝、盆腔和右側腹股溝淋巴結多發轉移，紫杉醇聯合順鉑化療17個療程繼續進展，改用吉西他濱聯合氟尿嘧啶化療4個療程達到CR，以后又行4個療程鞏固治療，目前達8年未見復發。另外一例患者行腫瘤細胞減滅術，術中見腸系膜多發轉移，術后行紫杉醇聯合順鉑化療5個療程，患者出現大量血性腹水，腹水中找到大量癌細胞，CT提示腸系膜轉移，腸系膜上靜脈癌栓形成，應用吉西他濱聯合氟尿嘧啶化療2個療程，患者腹水完全消失，4個療程復查CT達到完全緩解，靜脈癌栓消失，以后又行4個療程化療，患者目前病情穩定達26個月，多次復查CT未見腫瘤復發。本方案主要不良反應為骨髓抑制，其中白細胞減少較為明顯，經皮下注射粒細胞集落刺激因子治療后均可恢復正常，未出現感染。其次部分患者出現口腔炎癥和口腔潰瘍，出現口腔局部疼痛，1周后恢復正常。其它非血液不良反應較輕，經水化、止吐保肝等對癥治療后均可耐受。

綜上所述，吉西他濱聯合氟尿嘧啶治療對紫杉醇類、順鉑耐藥的晚期卵巢癌的有較好療效，不良反應較低，可以耐受。

[1]Markman M,Bookman MA.Second-line treatment of ovarian cancer[J].Oncologist,2000,5(1):26-35.

[2]Friedlander M,Buck M,Wyld D,et al.PhaseⅡstudy of carboplatin followed by sequential gemcitabin and paclitaxel as firstline treatment fo advanced ovarian cancer[J].Int J Gynecol Cancer,2007,17(2):350-358.

[3]Shapiro JD,Millward MJ,Rischin D,et al.Activity of gemcitabine in patients with advanced ovarian cancer:responses seen following platinum and paclitaxel[J].Gynecol Oncol,1996,63（1）:89-93.

[4]Coenen M,Berteloot P,Amant F,et al.Gemcitabine in platinpaclitaxel resistant ovarian cancinoma[J].Proc Ann Meet Am Soc Clinoncol,2000,19:A1603-A1615.

[5]Bookman MA.Gemcitabine monotherapy in recurrent ovarian cancer:from the bench to the clinic[J].Int J Gynecol Cancer,2005,15(Suppl 1):12-17.