支氣管哮喘吸入糖皮質激素治療的依從性研究進展

祝筱姬，張艷艷

支氣管哮喘（簡稱哮喘）是由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T/B細胞、中性粒細胞、上皮細胞等）參與的氣道慢性炎癥性疾病，如果不及時診治，隨著病程的延長，將會導致氣道不可逆性狹窄和氣道重塑[1]。哮喘的規范化治療涉及依從性，是哮喘治療的全球性難題[2，3]。吸入糖皮質激素仍為哮喘治療的一線藥物，對其治療依從性差是導致哮喘癥狀復發和控制不佳的重要原因[4-6]。本文旨在對國內外哮喘患者吸入糖皮質激素治療依從性的現狀和影響其依從性的因素作一綜述，為改善哮喘患者治療依從性提供相應對策。

1 哮喘治療依從性的現狀

全球每年有10%～20%的哮喘患者發生致死性哮喘，已成為威脅人類健康的主要慢性疾病[7]。哮喘是工業化國家慢性呼吸道疾病之一，在全球呈現增長趨勢[1]。全球哮喘防治創議 （Global Initiative for Asthma，GINA）為哮喘患者的規范化治療提供了指南，但在實際應用中，哮喘的控制卻遠遠未達到預期效果，其中很重要的原因就是患者治療的依從性，尤其是吸入糖皮質激素治療的依從性差。在澳大利亞，改善青少年哮喘患者治療的依從性被認為是一種提高療效的可靠方法，并帶有挑戰性，但實施起來依然困難。研究者發現，哮喘治療中依從性好者可明顯提高療效[8]。在日本，為提高兒童哮喘治療的依從性，制定了相應的指南 （The Japanese Guideline for the Diagnosis and Treatment of Allergic Diseases，JAGL2010），強調判斷兒童哮喘嚴重程度和早期診斷的重要性及對＜2歲和2～5歲兒童哮喘的干預[9]。印度一組關于哮喘的資料顯示，皮下免疫治療的依從性為84.19%，鼻腔吸入激素的依從性為62.32%，經口通過吸入裝置吸入激素的依從性為69.31%，口服非索非那定片的依從性為71.78%[10]。Filiatrault等[11]收集了急診科204例哮喘患者的資料，90%的患者檢測了呼氣峰值流速 （peak expiratory flow，PEF），急診應用激素者64%，出院后依處方應用激素者59%，吸入激素者51%，門診隨訪率78%。結果提示，哮喘患者的急診處置可明顯改善其發作時的癥狀，但哮喘患者的急診處置與臨床指南仍存在不一致性。一項吸入激素的對比性研究發現，哮喘的治療目標與依從性改善關系密切[6]。在德國，哮喘治療多采用吸入普米克都保和福莫特羅都保，治療的依從性好，可阻止病情的惡化[7]。目前，哮喘治療的依從性備受全球關注。在以色列，對401例哮喘患者的研究顯示，最佳依從率為2%，滿意依從率36%，部分依從率39%，不滿意依從率23%；最佳控制率7%，滿意控制率31%，部分控制率30%，不滿意控制率32%[12]。多數專家認為，哮喘的控制率與治療的依從性有關，且各國之間存在差異。歐洲共同體呼吸系統健康調查發現，意大利有67%的哮喘患者控制不佳，而冰島只有20%[13]。在INSPIRE的研究中，歐洲各國哮喘控制現狀的問卷調查顯示，72%的哮喘患者控制不佳[14]。一組24例哮喘兒童的隨機對照研究發現，即使在父母的監督下，兒童吸入糖皮質激素治療的依從性也只有58.4%[15]。我國115例哮喘患者的問卷調查顯示，僅有4.4%達到哮喘的完全控制，控制良好者為35.1%[16]。全球多中心臨床研究“獲得哮喘的最佳控制”（GOAL）的數據表明，有50%的哮喘患者達到完全控制，80%的患者達到良好控制[17]。Carvelli等[18]和 McGann等[19]報道，哮喘患者吸入激素治療的依從性兒童為50%，成人為36%。Guagliardo等[20]研究口服易接受藥物與吸入激素依從性之間的關系，發現兩者間不存在相關性。Cramer等[21]總結31 368例哮喘患者發現，有15%～63%的患者藥物治療＞6個月，7%～53%的患者治療12個月后藥物開始減量，5%～47%的患者治療18個月后藥物開始減量。Passalacqua等[22]報道的哮喘治療依從性的資料表明，71例兒童哮喘的治療均達到3個月，而達到6個月者僅有56例。3個月的治療85%患者依從率＞75%，6個月的治療84%患者依從率＞75%。由此可見，無論國內還是國外，哮喘患者吸入糖皮質激素的依從性均較差，導致全球普遍沒有達到GINA所要求的控制目標。

2 影響哮喘治療依從性的因素

2.1 哮喘患者相關知識掌握情況 在伊朗，一項120例哮喘患者的調查中，只有9例（7.5%）患者對哮喘知識有很好的了解[23]。在哮喘患者家長知信行問卷調查中也發現存在類似的情況，有63.95%的患者家長認識到哮喘本質是氣道慢性炎癥性疾病，有35%的患者家長不清楚哮喘的本質，更談不上長期配合醫師規范化治療；76.19%患者家長認為哮喘兒童在哮喘病情控制的情況下可以參加適當運動，其中只有26.74%的家長認為病情控制的哮喘兒童能與普通兒童一樣參加學校的各項運動；41.86%患者家長使用峰流速儀監測過孩子的病情，37.21%家長給兒童使用過C-ACT（兒童哮喘控制自我測試問卷），而且只有31.40%的家長知道C-ACT的得分意義[24]。在另一項調查中，因缺乏哮喘防治知識影響哮喘治療依從性的患者占75%[25]。這些調查都說明缺乏哮喘相關知識是哮喘患者良好自身管理的一大障礙。

2.2 激素的不良反應 哮喘患者對吸入激素缺乏認識，認為長期應用激素會引起如肥胖、聲音嘶啞、真菌感染、女性男性化、骨質疏松、肌肉萎縮、影響生長發育等不良反應，不能真正全面地了解激素在控制哮喘中的重要作用和地位，因此很多哮喘患者拒絕使用或只是在哮喘發作的時候使用激素治療。在南非710例符合標準的哮喘患者完成的調查問卷中，45.4%的患者因擔心激素的不良反應而停止吸入激素[26]。一項90例哮喘住院患者調查發現，有87%的擔心激素有不良反應[27]。在哮喘患者家長知信行問卷調查中，65.12%的家長認為長期吸入激素會對孩子的生長發育產生嚴重影響，不愿意給孩子長期吸入激素治療[24]。

2.3 哮喘患者的心理因素 對765例中學生進行社會焦慮和哮喘關系的研究調查顯示，與沒有哮喘學生相比，患有哮喘的學生報告社會焦慮更多，這可能與擔心在同學面前表現癥狀或服用藥物有關[28]。一項268例哮喘患者完成的問卷調查中，消極情感人格特質和沖動與哮喘控制呈負相關，而女性與享樂能力呈正相關[29]。

2.4 吸入技術及裝置因素 不規范吸入技術不僅會影響哮喘的治療效果和治療的依從性，也會影響患者的信心和治療計劃。哮喘患者不正確的吸入技術可能使沉積在肺部的藥物減少50%。在歐洲一項調查中發現，74%的哮喘患者自認為使用吸入藥物的方法是正確的，但通過客觀測試，僅有10%患者能夠正確的使用吸入裝置。50%的哮喘患者不能正確的使用吸入裝置，40%的兒童吸入技術是錯誤的[30，31]。另一項270例哮喘患者調查中發現，干粉吸入劑患者比定量吸入劑患者治療的依從性好（61%比39%，P=0.001），提示吸入裝置類型與哮喘治療的依從性相關[32]。

2.5 各種原因的遺忘 有部分哮喘患者因學習、工作、哮喘癥狀緩解等原因而忘記吸入藥物，導致哮喘控制不佳或病情反復發作。近期的研究中有30%的哮喘患者稱遺忘是哮喘控制不佳的一個主要原因[33]。90例住院哮喘患者完成的問卷調查顯示，因工作學習等原因忘記吸入糖皮質激素的患者占40%[27]。

2.6 社會經濟、環境和教育水平等因素 在低收入家庭中，哮喘的患病率往往更高，病情更為嚴重。一組50例成人哮喘的研究發現，依從性差與非白人、低收入、低教育水平等因素相關，62%的美國黑人和西班牙人患者無依從性，對照組中有24%的白人患者無依從性[34]。在138例哮喘患者的調查中，12.5%患者因難以承受較高費用而導致治療的依從性差[35]。居住在美國舊城區（居民擁擠、破敗的地區）的兒童，哮喘發病最常見的危險因素暴露在家庭環境中[36]。室內被認為是暴露環境的一個重要來源，并作為改善哮喘管理干預的目標[37]。

3 提高哮喘治療依從性的對策

研究顯示，按照GINA進行分級和維持治療1年，50%哮喘患者達到完全控制，80%患者達到部分控制[38]。可見改善哮喘患者治療的依從性，有助于提高臨床療效。

3.1 教育干預 對哮喘患者實施個別指導、小組教育、群體教育、看錄像、閱讀哮喘手冊等教育干預方式可以改善哮喘治療的依從性[39]。239例哮喘患者進行多層次的干預顯示，最初有37%受試者治療無依從性，在教育干預后哮喘治療的依從性明顯提高，同時降低了每日糖皮質激素的吸入劑量和住院率[40]。中日友好醫院對門診哮喘患者的調查發現，通過醫師與患者建立良好的伙伴關系以及持之以恒的教育，以GOAL為標準判斷的哮喘患者良好控制率可達75.2%[41]，接近GOAL研究的80%良好控制率[17]。

3.2 家庭支持 哮喘治療是一個系統的、長期的、循序的過程，要求在治療過程中不斷觀察、調整，且長期家庭治療是非常重要的部分，因此家庭在保持最佳哮喘治療中起著很重要的作用[42]。對生活在美國東北部年齡在13～20歲126例哮喘患者進行家庭支持和哮喘療效的關系研究顯示，家庭支持與哮喘控制和生活質量呈正相關。家庭支持發揮積極的作用，可改善青少年哮喘治療的依從性，主要指認知障礙和消極態度[43]。在一項157例哮喘兒童的隨機對照試驗中，兩組均有哮喘專科護士指導，對照組由兒童自行完成吸入過程，觀察組由家屬與患者一起完成整個吸入步驟，治療3個月后觀察組患者吸入治療的依從性與對照組有顯著性差異（P＜0.01），提示家庭支持能提高哮喘治療的依從性[44]。

3.3 心理干預 對60例哮喘患者隨機分為心理干預組和非干預組，結果顯示治療后干預組的心理、生理指標、住院天數與非干預組比較均具有統計學差異（P＜0.05），說明心理因素對哮喘的發病和轉歸有較明顯作用，在常規治療的同時輔以心理干預，能夠減輕患者的心理壓力，穩定情緒，以便迅速控制哮喘[45]。對有心理障礙的哮喘患者，應鼓勵其多參加社會活動，建立良好的社會關系，可有效地提高哮喘控制的自我效能。

3.4 吸入技術與裝置對策 吸入技術對獲得滿意的哮喘控制至關重要，附加治療不能替代正確的吸入技術，醫務人員應以示教等方式傳授給患者正確的吸入技術。一組哮喘兒童的調查顯示，僅有12%的患者在沒有提示條件下能夠正確的完成定量吸入器 （Metered-dose inhaler，MDI）吸入技術所有的步驟。經過2.4個月培訓后，有31%的患者可正確完成MDI吸入技術所有的步驟[46]，因此培訓指導正確的吸入技術對哮喘控制具有重要意義。在選擇吸入裝置方面，應選擇哮喘治療依從性較高的干粉吸入劑[47]。

3.5 針對各種遺忘對策 通過多種途徑提醒哮喘患者，可以提高哮喘治療的依從性。一項為期3個月的每日短信提醒哮喘患者的調查顯示，12周后干預組比對照組治療的依從性明顯提高[48]。短時間的觀察表明，每日短信提醒能提高哮喘患者藥物治療的依從性。另一項隨機對照試驗發現，有視聽提醒功能的試驗組哮喘患者吸入治療的依從性為93%，對照組僅為74%[49]。

3.6 社會經濟、環境、教育水平等因素對策 對845例哮喘兒童的社會經濟因素和暴露于室內過敏原的研究顯示，母親的就業狀況與家庭環境質量顯著相關；家庭主婦比全職或兼職工作的母親做的更好；母親沒有大專學歷的孩子與母親有大專或更高學歷的孩子相比更有可能暴露在煙草煙霧的環境中[50]。研究表明，哮喘治療的依從性低與社會經濟狀態、生活在城市、教育水平、患者認知力有關[51，52]。因此，醫師應熟悉與哮喘治療依從性相關的社會及環境影響因素，以便更好地為哮喘患者制定長期的治療計劃。

綜上所述，哮喘治療的依從性仍為全球性難題，發達國家與發展中國家以及貧窮國家有明顯的差距。綜合國內外的文獻報道，哮喘患者對吸入激素治療的依從率依然＜50%。影響哮喘患者吸入激素治療依從性的因素頗多，要達到哮喘的完全控制，需要患者和醫務人員的積極溝通與配合，更需要全社會共同參與。控制哮喘，改善其治療的依從性，可反映一個國家的經濟實力和人文修養，是一項具有戰略意義的艱巨任務。

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