右美托咪啶注射液的臨床應用進展

苑進革，陳永學，趙森明，王新波，李 紅，程艷欣

(1邯鄲市中心醫院，河北邯鄲056000;2河北醫科大學第三醫院)

α2腎上腺素能受體(α2AR)激動劑作為降壓藥，應用于臨床已經有幾十年的歷史。上世紀八十年代，其代表性藥物可樂定被發現具有良好的鎮痛作用，并被用于癌痛和手術后鎮痛取得了良好效果。右美托咪啶(DEX)是一種新型高選擇性的α2AR激動劑，它與α2、α1腎上腺素能受體結合的比例比可樂定高8倍，其親和力甚至高于其天然配基去甲腎上腺素，其鎮靜、鎮痛、抗焦慮作用也顯著優于可樂定。現就該藥的實驗研究和在各領域的應用予以綜述。

1 DEX的生理學、藥效和藥代動力學

DEX的特異性受體 α2AR屬于G蛋白偶聯受體，表達在細胞膜表面的受體與存在于細胞內的G蛋白偶聯(G蛋白可以是興奮性蛋白Gs，抑制性G蛋白Gi，或其他G蛋白Go，α2AR多與抑制性G蛋白偶聯而介導抑制作用)，當α2AR與其配基去甲腎上腺素或腎上腺素，以及人工合成的激動劑如可樂定或DEX結合被激活后，將繼發性激活其偶聯的G蛋白，后者啟動細胞內信號傳導機制而產生分子生物學效應，例如:抑制腺苷酸環化酶活性，降低細胞內cAMP水平;抑制蛋白激酶A及其所調控的蛋白質磷酸化;激活鉀離子通道，使細胞膜超極化，減少神經元放電;抑制電壓門控鈣離子通道等。

α2AR在體內分布廣泛。原位雜交技術、免疫組化檢查以及RT-PCR等檢測發現，中樞和周圍神經系統以及其他器官組織，如血管、肝臟、腎臟、胰腺、血小板等都有α2AR存在。腦內的α2AR主要集中在腦干和延髓如藍斑、海馬等腎上腺素能神經細胞的突觸前膜，介導負反饋效應。

清醒中樞和睡眠中樞是介導動物清醒與睡眠的關鍵，藍斑接受脊髓上傳的神經沖動，并發出大量神經纖維到大腦皮層、基底前腦的膽堿能神經元、被蓋橋核、側背被蓋核、丘腦皮質投射神經元以及背脊血清素能神經元，促使這些保持神智清醒的神經細胞興奮;同時，發出神經纖維到具有誘導睡眠作用的基底前腦GABA能神經元和丘腦的腹外側視前核，抑制這些神經的興奮，從而使機體保持清醒狀態［1，2］。

DEX主要通過消除藍斑對基底前腦GABA的抑制作用誘導睡眠。藍斑去甲腎上腺素能神經細胞的α2AR受其刺激后，神經放電節率降低，停止向下游腹外側視前核釋放去甲腎上腺素，誘導腹外側視前核向結節乳頭核釋放GABA，后者阻止結節乳頭核向大腦皮質和前腦釋放具有催醒作用的組織胺，從而導致睡眠的發生。由于DEX是通過啟動內源性睡眠機制起到催眠作用的，其所誘導的睡眠與自然睡眠相似，深度保持在可被喚醒狀態;同時，代表細胞活躍狀態且與動物清醒水平相關的C-Fos在藍斑、腹外側視前核以及結節乳頭核的表達與自然睡眠的表現相似。其腦電、腦血流的改變也與于自然睡眠相同。

藍斑是最主要的自主神經激動核含有大量含去甲腎上腺素神經元，大鼠的藍斑核含有1 500個去甲腎上腺素神經元，而人的每個藍斑核中含有10 000～15 000個之多，其發出的神經纖維遍布大腦和脊髓，DEX可以通過α2AR調節此類腎上腺素能神經元的機能，從而發揮治療作用。Rabin報道，DEX可以反饋性減少藍斑的去甲腎上腺素的產生和釋放，從而降低交感神經活動。Hogue等報道，鎮靜劑量的DEX可以使通過交感抑制使志愿者血壓和心率同時降低，血液中去甲腎上腺素濃度減少30%。交感抑制對患者循環系統的影響尚有爭論，雖然有關于DEX誘發心跳驟停的報道［3］，但是也有研究者認為DEX所介導的交感抑制對心肌保護和心功能的維護具有正面作用［4］。

1969年Reynolds發現電刺激中腦水管灰質可產生鎮痛作用。此后，Satoh等報道用電刺激或微量注入谷氨酸、嗎啡于腦干的中縫巨胞核和網狀巨胞核α部會產生同樣的效應。因而，將由這些核團發出的下行通路命名為“下行抑制系統”。此后的研究證實，藍斑內A5、A6和位于藍斑下A7的去甲腎上腺素能細胞群發出的神經纖維走行于脊髓，并與后角內的神經細胞形成突觸連接，是下行抑制系統的主要組織成分。去甲腎上腺素及其α2受體在疼痛的傳導和調整中發揮著重要作用。Jorm報道，DEX能夠顯著降低大鼠藍斑核腎上腺素能神經細胞放電速率，抑制大鼠的甩尾反應，并顯著降低吸入麻醉藥的最低有效濃度，而藍斑核內使用α2AR阻斷劑如 atipamezore或 L659，066可以消除藍斑內DEX的抗損傷反應。因而，藍斑是DEX發揮鎮痛作用的重要部位之一。

脊髓不僅是傷害性感覺信號的傳導通路，同時是外周傷害性感覺信號的脊髓內整合處理區域。傷害性信號經Aδ和C神經纖維傳入脊髓后角淺層的膠質樣神經細胞，后者與下行控制系統在疼痛信息整合中發揮重要作用。神經組織學研究顯示這些神經細胞與神經纖維均表達α2AR。2008年，Ishii采用膜片鉗的方法證實，小劑量DEX(0.03 μmol/L)可以誘導短暫的K+電流，而大劑量DEX(3 μmol/ L)能夠誘導強大而持久的K+電流，由此出現的細胞膜超級化，可以顯著降低細胞的興奮性［5］。而α2AR表達缺陷的小鼠，對DEX沒有鎮痛反應。臨床研究顯示，椎管內使用DEX無論對急性、慢性炎性還是腫瘤疼痛治療效果均有高于全身用藥［6，7］。

由于α2AR在外周神經組織包括Aδ纖維和C神經纖維也有表達［8］，DEX不但可以通過脊神經根，而且可以通過神經末梢發揮鎮痛作用。動物實驗提示，DEX可以顯著減少傳入神經纖維末端在脊髓內產生或釋放P物質和谷氨酸鹽等致痛物［9］，皮下使用 DEX可以顯著增強利多卡因的麻醉效果［10］。而臨床觀察顯示DEX可以顯著提高臂神經叢阻滯和靜脈局部麻醉效果，并顯著延長手術后鎮痛時間［11］。

2 臨床應用

2.1 在圍手術期的應用

2.1.1 術前用藥 研究表明，術前肌內注射DEX 1 μg/kg，鎮靜及抗焦慮效果與0.08 mg/kg咪唑安啶相當。麻醉誘導前肌內注射2.5 μg/kg的DEX可以穩啶圍術期血流動力學，并降低氧耗、二氧化碳的產生和能量的消耗［12］。

2.1.2 全身麻醉輔助用藥 DEX可大大減少全身麻醉藥用量和氣管插管、拔管時的應激反應，減少全身麻醉恢復期的寒戰、譫妄等不良反應，靶血藥濃度為0.3、0.6 ng/mL的DEX，可使異氟烷的MAC分別降低35%和50%。另一項行擇期手術的老年患者表明，DEX可減少七氟烷的用量達 17%［13］。Kanda等［14］研究表明，對比心血管手術患者麻醉藥用量，DEX組的異丙酚用量和芬太尼用量均比對照組減少。

2.1.3 鎮痛作用 研究證實，單獨使用DEX有明顯的鎮痛作用;單次注射DEX 0.25、0.5、1.0 μg/kg產生的止痛作用與2.0 μg/kg的芬太尼相當。DEX可提供有效安全的術后鎮痛，且該鎮痛作用可被α2AR拮抗劑阿替美唑所阻斷，該藥物半衰期為1.5～2 h，能迅速逆轉DEX的鎮靜和抗交感神經作用，使臨床可控性更強。

2.1.4 穩定血流動力學 DEX對血壓的影響呈雙向作用，有劑量依賴性，也受給藥速度的影響。快速輸注DEX可引起短暫的高血壓，發射性降低心率，這主要是直接激活α2BR產生的血管收縮作用。緩慢泵入可減弱這種高血壓反應，持續泵入可產生抗交感和增加迷走神經活性的作用，從而血壓、心率降低。交感抑制對患者循環系統的影響尚有爭論，雖然有關于DEX誘發心跳驟停的報道［3］，但是也有研究者認為DEX所介導的交感抑制對心肌保護和心功能的維護具有正面作用［4］。麻醉前靜脈注射DEX可明顯減弱喉鏡窺視和氣管插管引起的血壓、心率增加，并減少麻醉藥物和阿片類藥物的使用量［15］。在清醒經鼻插管的研究中，DEX較芬太尼或丙泊酚組的血流動力學更穩定，患者的耐受性更好［16］。

2.2 在ICU中的應用 鎮靜和鎮痛是ICU患者綜合治療的基礎。DEX在臨床上最先應用于ICU機械通氣患者的鎮靜。但是，許多證據表明，目前ICU常用的鎮靜藥物存在不足［17］和不良反應［18］。嗎啡和苯二氮類藥物可增加細菌感染動物的病死率。相反，DEX起效快、停藥后恢復快:該藥的去交感作用，能降低應激反應，減少炎性因子釋放，提高膿毒血癥大鼠的存活率。應用DEX維持鎮靜期間具有可喚醒的特點，喚醒后能合作交流，很好地耐受氣管導管和機械通氣，不延長拔管時間和出室時間。DEX引起的睡眠狀態與苯二氮類不同，它與自然睡眠相似，引發并維持自然非動眼睡眠狀態，可能減少因正常生理睡眠剝奪的免疫失衡。因此，DEX是ICU理想的鎮靜劑。

2.3 在神經外科中的應用 DEX是一種容易喚醒合作而無呼吸抑制的鎮靜劑。Bekker等首次報道了DEX用于開顱左顳腫瘤切除術期間語音區定位、術中喚醒的輔助藥。還有許多神經外科手術需要患者參與，根據患者反應評估手術療效，如癲癇、帕金森病腦深部刺激電極植入等外科手術。DEX用于上述手術，手術后拔管更快且沒有呼吸抑制。

2.4 鼻內窺鏡手術中減少術中出血 鼻內窺鏡手術是近年來開展的一種具有微創、高效等優點的新技術，但是患者鼻腔狹小、鼻腔內血管豐富等原因，術中出血常影響手術操作，導致手術時間延長。同時蘇醒期躁動的發生率較高，患者的疼痛經歷是其發生的主要原因之一。目前臨床上常用的擴血管藥物如硝酸甘油、硝普鈉、尼卡地平等進行控制性降壓，常常導致快速耐藥、反跳性高血壓等毒副作用發生。DEX是一種高選擇性α2AR激動劑，具有鎮靜、鎮痛、抑制交感活性和血管收縮的的性能，能夠將血壓控制在適當范圍，既能保障重要臟器的血供，又能有效減少術中出血，提高手術視野清晰度，現已成為鼻內窺鏡手術較為理想的藥物。

2.5 清醒氣管插管 困難氣道需要清醒、保留自主呼吸插管，但有些患者不合作給插管造成困難。DEX可充分鎮靜且保留自主呼吸，有一項應用DEX聯合口咽部局部麻醉進行纖維支氣管鏡的研究中，所有患者能順利的完成插管，插管過程中患者的血氧飽和度和呼氣末二氧化碳分壓無顯著變化，且未發生呼吸抑制。

3 結語

DEX除了具有鎮靜、鎮痛、抑制交感活動，可降低應激狀態下異常增高的血壓、心率，也可穩定血流動力學外，在其他的許多領域也有其用途。但對于未被FDA批準的應用，尚需更多、更細致的研究以使其更安全、有效地應用于臨床。

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