瘦素抵抗的免疫調節作用及其與腫瘤發生的關系

程歡歡，王華陽，曲 迅

(山東大學齊魯醫院臨床基礎研究所，山東濟南250012)

瘦素抵抗的免疫調節作用及其與腫瘤發生的關系

程歡歡，王華陽，曲 迅*

(山東大學齊魯醫院臨床基礎研究所，山東濟南250012)

瘦素是一種內分泌激素，與受體結合后發揮調節食欲、能量代謝、生殖和造血等多種生物學作用。瘦素抵抗與腫瘤發生發展密切相關，除對腫瘤細胞的增殖及凋亡等發揮作用外，還參與調節腫瘤局部微環境中多種免疫細胞的數目與功能，通過調控抗腫瘤免疫活性參與腫瘤發生發展。目前已發現瘦素抵抗的免疫調節作用在多種類型腫瘤中發揮功能，對腫瘤的診斷與防治具有重要意義。

瘦素;瘦素抵抗;免疫調節;腫瘤;低氧

流行病學研究表明肥胖可以增加癌癥風險，多種脂肪因子如瘦素(leptin)等日益受到關注。瘦素主要由脂肪細胞產生，作用于下丘腦弓狀核的瘦素受體(leptin receptor，OB-R)，調控人的食欲(飽食信號)，保持人體能量恒定。瘦素影響 IFN-γ、IL-10、TGF-β等多種細胞因子分泌及功能，進而影響Th1/Th2平衡，調節免疫應答［1］。臨床研究發現瘦素水平與癌癥如前列腺癌、乳腺癌等風險相關，促進細胞增殖、分化和血管生成，在肥胖與癌癥的關系中扮演重要角色，但是其具體作用機制尚不清楚［2］。瘦素抵抗(leptin resistance)對免疫應答的調節在腫瘤發生、發展和轉移中的作用日益受到國內外學者的重視。闡明瘦素抵抗的免疫調節作用確切機制及影響因素(如低氧)對腫瘤診斷及治療具有一定的理論及臨床意義。本文就近年來國內外相關研究進行綜述。

1 瘦素抵抗

1994年 Zhang等［3］利用定位克隆方法獲得“Obese”基因，其編碼的蛋白質為瘦素，含167個氨基酸，分子質量為16 ku。瘦素主要由白色脂肪組織產生，與中樞或外周的瘦素受體結合后，激活JAKSTAT、PI3K、MAPK等信號通路，發揮調控能量平衡、脂肪貯存、代謝、生殖、造血等作用［1］。然而現已發現，在一些嚙齒類肥胖動物及人類大多數肥胖患者中，脂肪組織瘦素mRNA表達增加，血清瘦素濃度升高，提示機體對瘦素呈弱反應或無反應。這種機體組織對瘦素的調節作用不敏感或無反應的現象稱為瘦素抵抗。隨著研究的深入，發現在其他生理或病理狀態如妊娠或腫瘤發生中均存在此現象，但其原因及作用機制尚未闡明。關于瘦素抵抗機制主要存在以下觀點:1)瘦素受體(如OB-Ra)具有結合飽和性，使瘦素的轉運效率降低。2)瘦素作用的靶器官受損。3)瘦素受體基因突變使表達的受體功能不全。4)血清中存在能與瘦素結合并使其生物學活性減弱的物質，如可溶性瘦素受體等。5)與受體結合后信號傳導通路障礙，如細胞因子信號抑制因子(SOCS3)在肥胖大鼠下丘腦神經元內的表達增強，抑制了正常的信號傳導。6)瘦素信號系統與其他調節因子之間平衡被打破。瘦素抵抗的形成及作用機制較為復雜，多種作用途徑共同發揮作用，闡明具體機制仍需后續大量實驗研究證實。

2 瘦素抵抗與免疫應答

近年的研究顯示，瘦素抵抗可作用于多種免疫細胞發揮免疫調節作用。阻斷瘦素或瘦素受體均可促進Treg細胞增殖，調節Th1/Th2平衡，同時發現瘦素抵抗模型小鼠［瘦素缺陷小鼠(ob/ob)、瘦素受體缺陷小鼠(db/db)、糖尿病模型小鼠(NOD-leprdb5j/LtJ)］Treg細胞增殖，并出現不同程度的免疫功能缺陷，表明瘦素抵抗是促進Treg細胞增殖的重要調節機制;進一步研究發現，瘦素通過瘦素受體-STAT3-SOCS3途徑及瘦素受體-ERK1/2途徑發揮作用［4］。在肺炎球菌性肺炎發生時，瘦素受體突變，導致Leptin Rb-STAT3途徑受損，巨噬細胞吞噬細菌能力增強［5］。以上研究表明，瘦素抵抗對免疫功能的調節是多層次的，可調節多種類型免疫應答。在炎性反應、腫瘤等發生時，瘦素抵抗受多種因素調節，如低氧、IL-10、TNF-α等都會作用于瘦素受體通路［6－7］。最近的研究顯示，低氧可以誘導 SOCS3表達，從而抑制瘦素受體下游信號通路MAPK的活化［8］，提示其促進瘦素抵抗作用的發生。但這一結論尚需進一步研究證實。

3 瘦素抵抗和腫瘤免疫

多種腫瘤細胞表達瘦素和瘦素受體，如胃癌、乳腺癌等，通過自分泌或旁分泌途徑發揮作用。腫瘤的發生發展與機體免疫功能存在復雜而密切的聯系。腫瘤微環境中的多種免疫細胞參與調控腫瘤發生發展，與環境中其他因素(如低氧)共同維持抗/促腫瘤平衡［9］。作為連接腫瘤發生和免疫應答的重要因子，瘦素的免疫調節功能在腫瘤中的作用日益受到人們關注，并在多種腫瘤如乳腺癌、結腸癌、肺癌和肝癌中進行了相關研究。

3.1 瘦素抵抗與乳腺癌

體外及臨床前研究表明，外周血瘦素水平增高的肥胖個體乳腺癌患病風險增加［10］;乳腺癌患者血清瘦素水平顯著高于對照組，且與腫瘤體積及TNM分期呈正相關［11］。這些研究提示瘦素抵抗參與乳腺癌的發生發展。瘦素通過促進乳腺癌細胞生長、轉移及血管生成，激活芳香酶表達及上調雌激素水平等機制發揮作用［11］。瘦素的免疫調節作用是乳腺癌發生發展的重要因素。例如，IL-1是促進乳腺癌發展的重要細胞因子之一。瘦素可通過自分泌或旁分泌方式上調脂肪組織中IL-1家族細胞因子的表達，以此促進乳腺癌細胞的生長與轉移過程［12］。這一結果為瘦素在乳腺癌中的作用機制研究提供了新思路。動物實驗發現與正常F344大鼠相比，膳食誘導肥胖(diet-induced obesity，DIO)大鼠植入乳腺癌細胞系MADB106細胞15 min后，血清及組織(脾和肝臟)中單核細胞及NK細胞數目即顯著上調;而植入MADB106細胞前5 min輸入500 μg/kg人重組瘦素，單核細胞及NK細胞數目下調［13］;這提示瘦素抵抗能夠增加免疫細胞數目，調節免疫應答。但此結論仍需臨床數據進一步證實。

3.2 瘦素抵抗與結腸癌

瘦素及瘦素受體在結腸癌發生發展中的作用尚存爭議。有研究顯示，原發結腸癌組織過表達瘦素受體，瘦素促進結腸癌細胞增殖并抑制其凋亡［14］。在血清中，瘦素水平卻隨腫瘤分期及侵襲而下降［15］。這提示，在外周和局部存在不同的調節機制。有研究發現，瘦素可以促進人結腸癌細胞系T(84)、HT29/Cl．19A 及 Caco-2細胞增殖，阻斷瘦素受體下游MAPK及PI3K/Akt通路后瘦素的促增殖能力減弱。提示瘦素抵抗可能抑制結腸癌的發生［16］。最近發現，瘦素抵抗在結腸癌中具有抗腫瘤免疫作用。結腸癌細胞上瘦素受體OB-Rb高表達與結腸癌患者無進展生存期(progression-free survival，PFS)時間長短密切相關;繼而發現瘦素及瘦素受體參與誘導腫瘤細胞FasL、顆粒酶B及穿孔素等表達，提示其可能促進細胞毒性抗腫瘤免疫發生［17］。以上研究提示，瘦素抵抗可能在結腸癌的發生發展中起多方面的作用。深入研究瘦素抵抗在結腸癌中的作用機制，將可能為結腸癌治療提供新的治療策略。低氧是腫瘤局部微環境中與瘦素緊密相關的重要因素之一，結腸癌組織中瘦素、瘦素受體與低氧誘導因子 1α(hypoxia-inducible factor 1α，HIF1α)的表達顯著正相關［18］。提示低氧可能促進結腸癌組織中瘦素抵抗作用，其具體作用及機制有待進一步證實。

3.3 瘦素抵抗與肺癌

關于瘦素和肺癌的研究集中在非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。瘦素基因啟動子區－2548G/A功能多態性與NSCLC發病風險存在密切聯系。攜帶該易感基因的吸煙者肺癌患病風險亦顯著上調。2548G/A功能多態性與瘦素高表達存在密切聯系［19］。瘦素促進中性粒細胞、單核/巨噬細胞及樹突狀細胞中活性氧自由基及促炎細胞因子等表達和分泌，誘導肺部持續反復的慢性炎性反應，并通過促進Th1細胞增殖誘導Th1/Th2型免疫失衡，由此增加肺癌發生風險［20］。肥胖NSCLC患者血清瘦素水平升高［21］，提示瘦素抵抗現象的存在，但其在肺癌中的免疫調控作用及機制仍需進一步研究。此外，低氧也是影響肺癌發生的一個重要因素。研究發現，肺腺癌細胞中瘦素表達水平受低氧信號的加強而上調，低氧對瘦素表達的促進作用受 HIF1α的調控［22］。

3.4 瘦素抵抗與肝癌

肥胖是肝癌發生風險增加的重要因素之一［23］。然而，瘦素抵抗在肝癌發生中的作用尚未完全闡明。最近一項研究顯示，向瘦素受體缺陷(db/db)小鼠飼喂含40 ppm二乙基亞硝胺(diethylnitrosamine，DEN)的飲用水兩周后，持續飼喂含0.03%或0.06%非環式視黃酸(acyclic retinoid，ACR)的飲食34周，與對照組相比DEN誘導的肝細胞癌發生風險明顯降低;進一步研究發現，ACR處理組小鼠肝細胞中MAPK信號通路活性顯著下調［24］。這一結果提示ACR可通過抑制瘦素受體下游信號通路促進瘦素抵抗，從而抑制肝癌發生。然而，另一研究小組發現，向荷肝細胞癌裸鼠模型持續注射瘦素6周后腫瘤體積顯著減小、生存率提高，外周血NK細胞數量增加;而對由于存在瘦素抵抗而導致NK細胞缺乏的SCID小鼠則無影響［25］。這提示，瘦素抵抗通過抑制NK細胞的細胞殺傷作用促進肝細胞癌細胞的生長。以上研究結果提示，瘦素抵抗在肝癌發生發展中可能同時具有促腫瘤和抗腫瘤兩種作用。對此，有研究者認為，瘦素抵抗可能根據肝細胞類型或肝癌發展階段的不同而發揮不同作用。盡管瘦素抵抗可能在早期有效抑制肝癌發生，但持續的高瘦素血癥激活肝巨噬細胞及肝竇內皮細胞，放大炎性反應，增加肝癌發生風險［26］。瘦素抵抗的何種作用在肝癌發生中占優勢可能受多種因素(如低氧)的調控。

4 結語

惡性腫瘤嚴重威脅人們健康，闡明其發病機制并提供有效的治療手段是亟待解決的問題。瘦素抵抗是連接免疫調節與腫瘤發生發展的橋梁，闡明其作用機制將會為腫瘤預防及治療等提供新的策略。但是目前也存在很多難題，如瘦素抵抗發生時出現的選擇性瘦素抵抗，即仍有一部分瘦素發揮其“有害作用”，其發生的機制是什么?瘦素抵抗的免疫調節作用是否在腫瘤發生發展中扮演主要角色?是否具有雙重作用?這些問題仍有待于進一步研究證實。

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The immunomodulation of leptin resistance and its relationship with the development of tumor

CHENG Huan-huan，WANG Hua-yang，QU Xun*

(Institute of Basic Medical Sciences，Qilu Hospital of Shandong University，Jinan 250012，China)

Leptin is a multifunctional hormone that regulates energy balance，appetite，reproduction，hematogenesis et al．Its action is mediated by leptin receptor．Leptin resistance is related with the tumorigenesis and tumor development．Leptin resistance not only plays an important role in the proliferation and apoptosis of cancer cells，but also regulates the quantity and function of variable kinds of immunocytes in tumor microenvironment．The immunomodulation of leptin resistance is vital for the development of cancer．Up to now，the immunomodulation of leptin resistance has been found to act in many kinds of tumors．To elucidate its mechanism might prove effective in cancer diagnosis and prevention．

leptin;leptin resistance;immunomodulation;neoplasms;hypoxia

R 730.3

A

1001-6325(2012)09-1099-04

2011－08－26

2011－12－28

國家自然科學基金(81072406，30872321);山東省自然科學基金(Y2008C02);山東大學優秀研究生科研創新基金資助(yyx10126)

*通信作者(corresponding author):quxun@sdu．edu．cn