一顆美國膠囊的監管

孫卓

對于全球制藥業來說，1931年一項不起眼的發明，有著特別的價值。

那年在美國，在一家名為帕克—戴維斯（Parke-Davis）的公司——一度也是全球最大的制藥企業，工程師阿瑟·科爾頓成功地設計和制造出一套自動設備。它能夠同時制造膠囊的囊身和囊帽，然后把它們組裝起來。

世界上第一粒機制明膠硬膠囊由此誕生，藥用膠囊的自動化生產時代開始了。制藥企業再也不用像在膠囊手工制作時代那樣，擔心膠囊的斷貨了。時至今日，空心膠囊的生產線仍然是基于科爾頓的設計來改進的。

81年過去了，帕克—戴維斯公司早已被藥業巨頭輝瑞收購。而帕克—戴維斯旗下主要的膠囊制造廠Capsugel公司，也隨著輝瑞的擴張而在全球——包括中國蘇州設廠制造藥用膠囊。

與第一粒機制明膠硬膠囊同一年誕生的Capsugel公司，其全球總部設在美國新澤西州，生產處方藥、非處方藥及保健品所需的膠囊。如今，Capsugel公司每年為全球生產約1900億顆膠囊，包括明膠硬膠囊、液體填充膠囊等，占全球市場的約50%。

在膠囊質量安全成為公眾關注話題的當下，機制明膠硬膠囊的“鼻祖”如何保證其生產出的每一顆膠囊都是安全的，成為可供同行借鑒的經驗。

簽約前檢測供應商廠房設備

Capsugel的主頁上稱，該公司在全球擁有超過300名工程師、50名科學家和2800多名員工。記者查閱資料發現，該公司在全球9個國家開設膠囊廠，如此算下來，其每家工廠的人數不超過350人，生產的自動化程度相當高。而所有這些工廠的質量控制標準，都源自Capsugel在美國惟一的工廠。

這家位于南卡羅來納州的工廠質保主管杰瑞·雷恩特茲（Jerry Rentz）接受記者采訪時表示，采買明膠的過程是決定膠囊是否安全、達標的一個重要因素。

“確保成品膠囊達到安全標準的一個重要前提，就是購買明膠的過程要嚴格遵照安全標準。我們所有的明膠供應商都要保存一切相關的文件供檢查，這樣才能讓原材料的所有來源都有據可查”，雷恩特茲說，“我們有自己的明膠認證體系，任何明膠生產商都要通過多道程序才有資格成為我們的明膠供應商。”

雷恩特茲告訴本報記者：“在每個階段中，都有必需的步驟對明膠供應商進行完整和清楚的質量檢測。甚至在這個供應商為我們生產明膠之前，他們的廠房、設備和原料都必須通過我們的檢測，符合標準后才可以進行生產。”

接下來的程序是：在供應商生產出明膠后，明膠必須達到和符合Capsugel的質檢標準，才能最終同Capsugel簽署供貨合同，成為Capsugel的明膠供應商。

FDA利器——483報告

雷恩特茲表示，美國的膠囊生產監管體系非常嚴格，受到地方政府、州、聯邦的多層監管，并且還要受到國際藥用輔料協會（IPEC）、醫藥質檢組織（PQC）以及美國國家科學基金會（NSF）等第三方機構的監督和檢查。

最重要的是，美國膠囊企業的一切生產活動必須得到美國食品藥品監督管理局（FDA）的認證。如果FDA在檢查中發現任何一道工序沒有達到FDA的質量安全標準，就會當場把這家工廠的問題寫入一份483報告。

483報告也稱缺陷報告、現場觀察報告，它是FDA檢查人員根據cGMP（動態藥品生產管理規范），對醫藥企業的質量體系進行現場檢查過程中所發現的不符合cGMP之處列出的問題清單。FDA檢查人員必須向生產商的負責人當面宣讀這份報告，以確保對方清楚FDA的結論，再由生產商自行決定下一步要采取怎樣的整改行動。

對于被開具483報告的醫藥企業，FDA要求其在15個工作日內就483報告內的事項作出回復，否則FDA有權發出警告信。可以想像，沒有哪家企業希望自己的名字出現在警告信中。

藥廠自檢進口膠囊

根據FDA最新公布的數據，2005年-2011年，按金額算，美國從國外進口的醫藥、保健用品增長了13％。在美國國內市場上，用于成品藥的原料也有80％需要進口。

FDA上個月公布了一份《全球實踐報告》，目的就是加強對各類進口食品、藥品等商品的監管和檢測。目前，FDA的監管，直接或間接涉及全球150個國家和地區的13萬家貿易商，以及30萬家外國生產機構。但專家認為，對于藥品特別是膠囊等原材料來源涉及多個供應商的藥品原料，FDA的監管仍然存在安全漏洞。

“醫藥領域越來越全球化。美國的成品藥中，很多組成部分都是從國外進口的，膠囊也是這樣。FDA對生產出來的成品藥會進行檢測，但對進口膠囊的成分進行的檢測卻很少。”美國皮尤健康組織（Pew Health Group）醫藥項目主管亞倫·庫克爾（Allan Coukell）告訴記者，“所以，保證所用的膠囊符合安全標準，這一責任更多的是由制藥公司來承擔。對美國的制藥公司來說，確保其使用的原材料安全可靠也就至關重要。就膠囊而言，最重要的是確保明膠中的重金屬含量不超標。”

如今，膠囊在藥品和保健品生產領域獲得了廣泛的使用。與其他劑型相比，硬膠囊能有效掩蓋藥物的氣味，易于吞服，其多樣的顏色和易于在上面印字，也使得藥物更易辨識。

一般說來，膠囊劑使用的輔料平均為4種，明顯少于片劑的8種-9種。膠囊劑的檢測項目也較少。因此，比起片劑來，膠囊劑的研發時間至少縮短半年。

膠囊劑的生產成本也較低。與片劑相比，硬膠囊劑的生產車間具有操作人員少、交叉污染風險低、工藝簡單、生產工序少、所需輔料單純、成本低等優勢。據估計，硬膠囊劑的綜合成本比片劑要低25%-30%。

但庫克爾表示，膠囊的幾個生產環節中，任何一個環節都有可能出現質量安全隱患，這包括用于提取明膠的原材料、生產明膠的過程，甚至成品最后包裝的環節。由于FDA不對從國外進口的成品膠囊進行檢測，因此美國的制藥商必須自己嚴格把關，確保用料的安全可靠。

“明膠是從食肉動物骨頭的蛋白質中提取的。你從便宜的原材料中也能提取出這種蛋白質——比如皮革，但是從皮革中提取的蛋白質含有重金屬，所以只能做工業用途。”庫克爾說。

他表示，很多美國制藥公司都從國外進口藥品原料，而FDA又無法“事必躬親”進行監管，這為美國的藥品市場增加了很多安全隱患。

“檢測很重要，監管也很重要。但最重要的還是行業本身的安全意識。因為一旦出現嚴重問題，所造成的后果將是災難性的。” 庫克爾說。