馬兜鈴的故事

袁越

新的研究表明，某些中草藥的毒性很可能在停藥多年之后仍然存在。

很多中醫(yī)的支持者認為，中草藥被人類使用了很多年，說明它們經(jīng)受住了考驗，應(yīng)該是沒問題的。可事實往往正相反，如果沒有經(jīng)過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的檢驗，很多中藥的毒副作用是很難被發(fā)現(xiàn)的。

馬兜鈴就是一個經(jīng)典案例。這是一種遍布全世界的草藥，早在公元前300年就被亞里士多德（Aristotle）的學(xué)生記到了藥典上，這就是馬兜鈴的學(xué)名Aristolochia的來歷。馬兜鈴的莖稈彎曲，很像女人的生殖道，因此歐洲人認為它可以加快月經(jīng)血的排放，甚至還有助產(chǎn)的功效，這就是為什么馬兜鈴的通俗名字是Birthwort，字面意思為“生殖草”。

從這個例子可以看出，古歐洲人也和古代中國人一樣，喜歡憑草藥的長相來臆想其療效。

雖然馬兜鈴已經(jīng)被使用了2000多年，但它的毒性直到上世紀60年代末才第一次被人發(fā)現(xiàn)。原來，巴爾干半島的多瑙河谷地有一些村莊的居民得腎病的比例一直很高，還有很多人因此而得了“上泌尿道上皮細胞癌”（簡稱UUC）。起初很多人想當然地認為是水污染造成的，還有人猜是土壤重金屬污染，但最后都被證明不是真正原因。醫(yī)生們只好發(fā)明了一個語意模糊的新詞“巴爾干地方性腎病”（Balkan Endemic Nephropathy）來描述這種神秘的疾病。

1969年，有位克羅地亞醫(yī)生經(jīng)過實地考察調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，病人所在的村莊附近的麥田里都混雜了很多馬兜鈴，農(nóng)民在收獲時很容易混入馬兜鈴種子，有可能是吃了這種面包后導(dǎo)致的中毒。可惜的是，他沒有繼續(xù)深入研究這個問題，這個絕妙的想法由于缺乏實驗證據(jù)，一直沒能引起足夠的重視。

下一個故事發(fā)生在1991年，這年的某一天，比利時布魯塞爾一家診所接待了兩位女病人，年紀輕輕卻都得了急性腎病（Nephropathy）。主治醫(yī)生讓-路易斯·范赫維根（Jean-Louis Vanherweghem）詳細詢問了兩人的病情，發(fā)現(xiàn)她倆都在近期服用了一種減肥藥。這藥來自一家新開張的中藥店，店主來自中國，他根據(jù)中醫(yī)理論自配了一種減肥藥，在當?shù)刭u得不錯。

范赫維根同樣沒有證據(jù)證明這種草藥有毒，但他記住了這件事，一直留心觀察。次年，他又發(fā)現(xiàn)了7例這樣的病例，得病的全都是在這家藥店買減肥藥的年輕婦女。這下他坐不住了，將此事寫成論文，于1993年2月13日發(fā)表在著名的《柳葉刀》（Lancet）雜志上，提醒大家注意。第二年他又做了一個更加廣泛的調(diào)查，找到了70名同樣因吃這種減肥藥而得了腎病的婦女，其中30人已經(jīng)病故了。這篇論文再次發(fā)表在《柳葉刀》雜志上，從此開始，“中草藥腎病”（Chinese Herbs Nephropathy）這個新詞開始在歐美國家流行開來。

這篇論文刊出后，法國、英國、比利時、西班牙、美國、澳大利亞和埃及等國先后頒布法令，禁止在本國銷售這種減肥藥。2000年，《柳葉刀》雜志再次發(fā)文，稱調(diào)查顯示1800名服過這種減肥藥的婦女當中有5%得了腎病。大部分使用者之所以尚未患病，有可能是因為他們的基因型對其中含有的毒素不敏感。

接下來一個很自然的問題就是，究竟是減肥藥當中的哪種成分導(dǎo)致了腎病？這個問題只有通過科學(xué)實驗才能得到準確的答案，于是科學(xué)家們將減肥藥的主要成分分離出來，依次進行動物試驗，終于把焦點鎖定在其中的一味中藥廣防己（Aristolochia fanchi）上。廣防己是馬兜鈴科的植物，這一科的植物大都含有馬兜鈴酸，實驗表明馬兜鈴酸能夠讓小鼠得腎病，原因不明。

值得一提的是，馬兜鈴也是很多中藥的重要成分，尤其是銷量很廣的龍膽瀉肝丸里面含有的關(guān)木通就屬于馬兜鈴科，含有馬兜鈴酸。古方中這味藥用的是木通，因為木通難求，自1930年代開始用關(guān)木通代替，另一味中藥防己也是這樣被廣防己代替了。減肥藥的事情出來后，中國衛(wèi)生部反應(yīng)遲緩，直到2003年才正式宣布禁止生產(chǎn)和銷售含有馬兜鈴酸的中藥。

那么，馬兜鈴酸有沒有可能是被冤枉的呢？那就必須把它致病的機理搞清楚。紐約大學(xué)石溪分校的藥理學(xué)教授亞瑟·格羅曼（Arthur Grollman）接受了這個挑戰(zhàn)，他采用了一種新的技術(shù)，在患者的腎皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了馬兜鈴酸和DNA相結(jié)合后生成的加合物。接著他又發(fā)現(xiàn)了這種加合物能夠致癌的證據(jù)。簡單來說，人體內(nèi)有個p53基因，其正常功能是抑制癌細胞生長，如果該基因發(fā)生突變，失去效力，癌細胞就不受控制了。這個基因的突變可以有多種形式，格羅曼發(fā)現(xiàn)有一種A-T到T-A的特殊形式和馬兜鈴酸有著非常明顯的對應(yīng)關(guān)系，只要檢測到A-T到T-A突變，就幾乎肯定可以找到馬兜鈴酸和DNA的加合物。換句話說，這個加合物，以及A-T到T-A的突變形式，都可以作為患者吃過馬兜鈴的標志性證據(jù)。

格羅曼將研究結(jié)果寫成論文，發(fā)表在2007年2月9日出版的《美國國家科學(xué)院院報》（PNAS）上。這篇論文用鐵的事實證明所謂的“中草藥腎病”和“巴爾干地方性腎病”從本質(zhì)上說是一樣的，都是馬兜鈴酸引起的同一種疾病。但是，這篇論文只研究了少數(shù)病人，還需要流行病學(xué)研究作為支持。格羅曼選擇了臺灣，因為臺灣人愛吃中藥，而且臺灣的醫(yī)療檔案非常健全，相關(guān)數(shù)據(jù)完整而又嚴謹，適合用來做流行病學(xué)調(diào)查。

數(shù)據(jù)顯示，1997-2003年間，有三分之一的臺灣人曾經(jīng)服用過含有馬兜鈴酸的中藥。另據(jù)《柳葉刀》雜志估計，全臺灣有12%的人患有慢性腎病，位居世界首位，被稱為“透析之都”。和其他國家不同的是，臺灣得腎病的以女性居多，而女性吃含有馬兜鈴的中藥的比例也比男性高出不少。

通過在臺灣的合作方，格羅曼找到了151名UUC病人，通過對這些病人的腎皮質(zhì)和癌細胞進行分析，再次證明馬兜鈴就是罪魁禍首，含有馬兜鈴的中藥害了他們。這篇文章發(fā)表在今年4月9日出版的PNAS雜志上，格羅曼認為，該研究清楚地表明馬兜鈴酸和DNA加合物可以在人體內(nèi)存在很長一段時間，凡是服用過此類中藥的人，無論多久以前，患腎病和UUC的幾率都會比普通人高。

文章的最后，格羅曼提醒中國大陸和其他一些喜歡吃中藥的東南亞國家注意，馬兜鈴所導(dǎo)致的腎病有可能引發(fā)一場公共衛(wèi)生災(zāi)難，必須引起足夠的重視。