Apert綜合征的治療進展

靳天嬌

Apert綜合征，又稱為尖頭并指綜合征I型，是最常見的顱頜面嚴重畸形綜合征之一。Apert綜合征屬于常染色體顯性遺傳性疾病，主要以尖顱、面中部發育不全和對稱的手足并指（趾）畸形為特點。最早由Wheaton于1984年報道第1例尖頭并指畸形，后來Apert于1906年報道了9例并命名為Apert綜合征。Apert綜合征顱縫早閉所致的頭顱畸形可以表現為：特異性的尖形頭和枕部扁平，顱頂短而尖，幾乎所有病例均出現有顱縫早閉，前額高聳，突眼和面中部嚴重發育不良，上頜骨發育不全，顱底和眶骨的嚴重不對稱等。大多患者的頭顱畸形表現為嚴重的安氏Ⅲ型面容，出現低位前牙，可有牙列擁擠和開牙合，反牙合畸形。Apert綜合征患者同時可有第二、三和第四手指的嚴重融合或織帶（被稱為“手套手”），腳趾的融合或織帶。眼部眼眶淺而扁平，突眼和眶距增寬，眼球呈脫臼狀、外斜視，上瞼下垂，眼球震顫，瞼裂閉合不全，屈光不正，視乳頭水腫，視神經萎縮，暴露性角膜病變以及不同程度的視力損傷，可有嬰兒性青光眼，6～7歲前視力一般正常。時有頻繁的耳部感染和不同程度的聽力損失等。

Apert綜合征的治療呈現多元和個體化的趨勢，具體的治療方案需要由多學科團隊參與評估，包括整形外科醫生、神經外科醫生、兒科醫生、遺傳學家、牙科醫生、眼耳鼻喉醫生、語音學家以及心理學家等。通過臨床表現、影像學檢查以及基因分析，可以在新生兒階段即診斷Apert綜合征。最重要的是，Apert綜合征患兒的功能性問題需要得到重點的關注：多學科專家對于患兒的高顱壓、呼吸、視力和聽力等問題都需要積極地隨訪和給予父母必要的意見。必要的影像學檢查、頭部測量數據和面部特征數據都需要完整的采集并評估。當患者視力等功能性癥狀穩定時，隨訪可以為每年1次，根據 Apert綜合征治療的標準和患者個體化情況制定和調整治療方案。自出生到4個月的時間內，新生兒需接受多個學科專家進行的跨學科的系統評估，通過X片、CT、MRI、心電圖等全面檢查，評估全身重要器官的情況。出生后4～6個月，Apert綜合征患兒診治的重點是顱骨和腦組織發育情況。此時腦組織快速發育，卻由于顱骨縫早閉而受到壓迫，呈現“指壓征”等典型的顱內高壓征象，如不及時解決可能影響精神智力發育，該期行額眶部截骨前移等手術為腦組織發育提供空間。

1顱眶骨畸形的矯正

解決顱縫早閉的手術最初的策略是通過切除顱骨連接處的條狀骨頭，留置空間來允許腦部和顱骨的生長，之后在此基礎上有多種變化的術式。1971年，Tessier報道了單階面部前移，進行Le fort Ⅲ截骨前移的同時前移前額和眶骨的術式，很快這種方法廣泛用于治療Crouzon和Apert綜合征。近年隨著牽引成骨技術的臨床應用，早期后顱擴張也用于治療Apert綜合征顱縫早閉，并且取得了較好的臨床效果，有效地增加顱內的體積和防止進一步尖頭畸形的嚴重,骨延長具有降低出血和擴張潛力大的優勢，復發較少。據文獻報道枕骨牽引技術作為顱縫早閉手術治療的替代方法，早期可以擴大腦容積，關于枕骨延長的手術時間仍在研究中，有研究表明枕骨延長手術在前部眶骨前移手術之前進行，可以允許推遲眶骨前移手術進行的時機，使之取得更好的效果。

出生后6個月時，Apert綜合征患兒顱蓋中線存在缺陷，從眉間延伸至后囟，這種缺陷于2～4歲全消失，盡管冠狀縫生后閉合，但蝶囟較大，人字縫和顳骨鱗縫有一定生長潛力，所以Apert綜合征的嬰兒顱骨在生后較開闊，顱內壓增高不易發生。解決顱縫早閉的手術多在出生后4個月進行，現在基本的手術方法是4～6個月時行前部眶骨前移手術，6個月～1年時進行后顱延長術。

2頜面骨畸形的矯正

6～7歲，Apert患者一般接受糾正面中部凹陷的治療，整體骨前移或者Le FortⅢ截骨術。對面中部凹陷經典術式采用Le Fort Ⅲ型截骨，前移面中部骨骼，矯正面中部凹陷；整體骨前移結合骨延長器技術被報道用于矯正面中部凹陷，眶距增寬以及面部扁平。近年來報道采用骨延長器技術治療的文獻逐漸增多。外部牽張成骨被用來治療先天性面中部發育不全。外部牽張成骨相比標準的Le Fort Ⅲ截骨,降低復發率、并發癥少。如果需要可進行治療眶距增寬的手術：一度眶距增寬可進行隆鼻術或切除內眥贅皮來矯正；二度需施行顱外徑路的U形截骨術或O形截骨術矯正；三度需顱內外聯合徑路截骨矯正。8歲到青春期，Apert患者應積極進行正畸治療、正頜手術和每年有顱頜面團隊的評估；進入青春期，患者需進行Le Fort I截骨，如需要行雙側矢狀劈術和/或隆頦術。之后，就進一步改善患者外觀按需要進行一些美容手術，并進行最后的評估。

3手指腳趾的矯正

Apert綜合征患者具有特征性的第二、三和第四手指的嚴重融合或織帶（被稱為“手套手”），腳趾的融合或織帶。Apert綜合征患者的并指畸形多為復雜性并指，除了皮膚軟組織的相連外還有指骨間的融合，或神經血管及肌肉肌腱相連。Eaton和Lister(1990)對先天性并指畸形程度進行了分級：包括指蹼粘連程度分級、骨結構畸形及活動范圍分級、形態損害分級，根據手功能評定的方法，測定手各部的主動及被動活動范圍。并指畸形的治療時機應根據并指畸形分級、患兒的全身狀況等綜合評估，一般在患兒6月～3歲前早期行分叉術矯正并指畸形，減少術后繼發畸形。

矯正并指畸形的分叉術需要分離并指間的皮膚，作Z形組織瓣改形，通常皮瓣應盡可能覆蓋于關節部位，盡量用皮瓣覆蓋手指的橈側保證橈側感覺的存在。并指分指后的創面，用全厚皮片移植。伴有血管神經變異的并指治療之前可行血管造影，充分了解血管情況再行手術。血運較差時，可采用分期手術。兩指并連之間僅有一條指神經時，在分指時應將指神經盡可能保留于示、中、環指的橈側和小指的尺側，以便重建對指捏物時有感覺。兩并指共用一條肌腱時，可將該肌腱保留在主要指上，必要時可從一指移位到主要指上的相應位置，對無肌腱的指，后期可行肌腱移植術。腳趾的并趾畸形對功能和外形影響較小，不做處理也可。

4智力及其他臟器的診治

嬰兒時期前額部明顯的扁平和后傾，前鹵膨凸，枕部扁平無正常突起。嬰兒的頭骨大型或后期閉合可能引起神經系統繼發的病變，但缺乏特異性變化：可有腦水腫改變，患者常有頭痛和驚厥，程度不同的智力低下，嗅覺、聽覺消失，繼發性視神經萎縮等，但具體程度因人而異。有時可出現脊柱和四肢發育不全；椎骨融合（尤其是C5～C6） ，脊柱裂；可伴有短頸畸形，肩和肘部常有骨性結合和關節固定，骨骼肌（肢）異常；身材矮小。成年患者面部有典型的痤瘡。異常厚的皮膚讓骨骼異常更明顯，青春期早期皮脂溢出和面部痤瘡很明顯。同時可合并腎臟、心臟等重要器官的病變。Apert綜合征患者中48%的智商高于70，20%限于50分，說明大腦在Apert綜合征患者中的變化不容忽視，與嗅區-邊緣-間隔-胼胝體結構有關，可觀察到發育不全的胼胝體、間隔缺損和無嗅腦畸形，腦回異常，發育不全的白質，錐體束異常和巨腦，腦室畸形和積水。腦積水是Apert綜合征患者也可能會出現的問題：危害極大，可引起精神發育遲緩及早期嬰兒死亡。頭圍測量不能很好地評估顱內量，早期的三維影像檢查和重建很必要。

5數字化技術的運用

隨著計算機圖像處理和分析等新技術應用于醫學影像分析與處理，顱頜面外科手術臨床使用數字化技術進行手術模擬也日益發展。Apert綜合征是一個復雜、長期的手術治療過程，在診斷、評估、術前設計、手術方案的最優化等方面都需要數字化技術的輔助。利用超高速螺旋電子CT(EBCT)形成的顱面三維圖像，對Apert骨骼畸形進行模擬三維重建，用軟件進行手術模擬和設計以取得更對稱的顱頜面效果。手術后還可應用有效的計算，進行療效跟蹤，為下一步的Apert手術提供治療依據，跟蹤復發過程。

6Apert綜合征的病因學和優生學問題

Apert綜合征是嚴重的先天性疾病，據有關文獻報道，發生率在 160 000 到 200 000之一，大約與胚胎8周時中胚層發育缺陷有關。目前研究發現Apert綜合征由第十號染色體FGFR2（成纖維細胞生長因子受體2）基因外顯子Ⅲa突變(偶有單純隱性遺傳)，引起編碼的氨基酸替換Ser252Trp或Pro253Arg。FGFR2的四個跨膜FGFRs介導的信號下游成纖維細胞生長因子配體（FGFs）在骨骼發育中起著重要作用?；蛲蛔円鹆说鞍踪|結構的改變，促進信號持續延長，導致顱骨、手骨和足骨的過早融合。雙親年齡較大(父親平均36歲，母親平均33歲)是風險因素，且其發生率隨胎次而增加，推測可能是雙親、特別是父方的生殖細胞發生突變所致。Apert綜合征幾乎總是由父系來源的成纖維細胞生長因子受體2（FGFR2）基因自發突變引起的，父親年齡的增大，基因FGFR2突變的頻率也增加，相應的新生兒Apert綜合征的發病率也是增加的。

孕期的早期診斷和干預是十分重要的，例行的產前檢查診斷先天性綜合征在近幾年才成為可能。在26孕周出現三葉草狀顱骨縫閉合畸形是Apert綜合征的明顯特征。使用二維超聲及胎兒磁共振成像（MRI），必要時三維超聲可用于診斷出異常的手，腳和臉。三葉草狀胎兒頭骨畸形的特點，胎兒的并指（趾）的臨床診斷和產前基因分析證實FGFR2的突變均可診斷胎兒患有Apert綜合征。

7小結

Apert綜合征的治療呈現多元和個體化趨勢，具體的治療方案需要由多學科團隊評估參與。根據Apert綜合征治療的標準和患者個體化情況制定和調整治療方案。在標準的序列化治療框架下，通過多學科的評估患者的情況選擇適當的手術時機和手術方式，同時采用數字化外科技術，能最大限度地減少并發癥，改善手術效果，提高功能性的恢復。個性化，多學科合作化，標準化和數字化是Apert綜合征的治療趨勢和發展方向。

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