為DNA編撰百科全書

李興

2000年6月26日，人類有史以來的第一個基因組草圖完成。2001年2月12日，中、美、日、德、法、英等6國科學家和美國塞萊拉公司聯合公布人類基因組圖譜及初步分析結果，發現人類的功能基因只有2～3萬個，數量只有人類基因組的1.5%，其余98.5%的大量基因目前還不知道其遺傳信息的角色和功能。所以過去曾一度稱那些98.5%的功能尚不明確的基因為“垃圾基因”。

但是，新的研究發現，所謂的垃圾基因并非垃圾，而是有著重要的功能。

DNA元件百科全書

伊薩克·牛頓早就說過，自然不行徒勞之舉，少已夠用，多則何益。既然人類約有30萬個基因，它們肯定是“天生我才必有用”，否則就不會在進化中占據人類遺傳信息如此大的空間。

于是，在2003年人類基因組計劃全部完成之際，研究人員也啟動了另一項為DNA撰寫百科全書的艱巨任務，探索那些大量的沒有功能的基因到底有什么作用。這個計劃稱為ENCODE，意為DNA元件百科全書，也就是探明人類基因組中的DNA每個元件的功能。正如參與ENCODE項目的英國桑格研究所研究人員珍妮弗·哈羅所說，如果說人類基因組計劃提供了一張地圖，那么ENCODE計劃就是在這張地圖上標出了各個基因的功能信息。

這個計劃的參與者包括美國、英國、西班牙等5個國家的32個實驗室的442位科學家，他們獲得并分析了超過15兆兆字節（15萬億字節）的原始數據，目前研究人員已經在《自然》雜志發表6篇文章，在《科學》雜志發表2篇文章，在《基因組研究》雜志發表18篇文章和在《基因組生物學》雜志發表6篇文章，全面公開了ENCODE計劃的內容。科學家對147個組織類型進行了分析，以確定哪些特定的基因能開啟和關閉，以及不同類型細胞之間的基因“開關”存在什么差異。

研究人員認為，過去所稱的垃圾DNA（基因）實際上是一個龐大的控制面板，這個控制面板至少包含有400萬個基因的開關，在這個控制面板上可以調控數以百萬計基因的活性。如果沒有這些開關調控，基因將不能正常工作，這些區域的基因也許就會導致人類患病。因此，人類基因組的基因至少80%以上都是有功能的。

“垃圾”DNA是如何起作用的？

研究人員早就發現，具有共同的基因未必會產生相同的蛋白質產物，關鍵在于基因能否被激活或激活的程度是強還是弱。例如，同卵雙生的孿生子具有完全相同的基因組，但是他們即使在同樣的生活環境下也會表現出不同的性格，這是因為他們的基因活性并不相同，同樣的基因，有些基因活性大，有些活性小。而基因活性的大小則由另外一些基因開關來控制，這些基因開關在過去就被視為是“垃圾”基因。

那么，“垃圾”基因是如何發揮作用的呢？研究發現，人類基因組中大約一半的DNA由重復性基因片段構成，其中包括轉座子，它能換位到基因組內的不同位置，同時還有反轉錄轉座子，可被轉錄進核糖核酸（RNA），之后被重整入基因組DNA。

人類基因組中最常見的重復序列是Alu，由于這種DNA序列中有限制性內切核酸酶AluⅠ的識別序列AGCT，所以稱為Alu重復序列。Alu重復序列也是反轉錄轉座子，它擁有超過100萬個拷貝，占據了人類基因組的大約10%。

美國愛荷華大學醫學院的研究人員通過研究發現，過去認為無用的重復性Alu序列其實是新的外顯子的主要來源。外顯子是真核生物基因的一部分，它在剪接后仍會被保存下來，并可在蛋白質生物合成過程中表達為蛋白質，而且外顯子是最后出現在成熟RNA中的基因序列，又稱表達序列。所以，外顯子也就是功能基因或者能調控基因表達的特殊基因。

Alu是靈長類動物特異性的反轉錄轉座子，它可以制造外顯子，這些外顯子可能有助于形成靈長類動物的獨特特性。研究人員使用擁有將近600萬個探針的高密度外顯子微矩陣技術，用以監測人類所有外顯子的表達模式。對所得數據分析后，研究人員發現，11個人類組織中330個外顯子是來源于Alu序列。

例如，人類的一種基因SEPN1與肌肉營養失調有關。對比來自黑猩猩和短尾猿組織的數據發現，一個來源于Alu的肌肉特異性外顯子是在人類和黑猩猩進化分離后產生的，這個外顯子只在人類肌肉中高水平表達，但在任何其他人類組織或非人類靈長類動物組織中均不表達，因而才使人類患肌營養不良疾病。

讓功能基因沉默或表達

有時候，“垃圾”基因的功能更重要，因為它們是調控功能基因的基因，它們可以讓一些功能基因沉默，也可以讓一些功能基因具有很高的活性，進行充分表達，從而產生功能蛋白質。基因的調控手段有一種比較特殊的方式，即對功能基因進行甲基化，如此可以讓一些功能基因沉默。相反，如果不對功能基因進行甲基化，就有可能讓功能基因獲得表達，產生不同的蛋白質。

有一種叫柳穿魚的花卉，大多是對稱的白色花瓣，還有小部分呈現為黃色五角星。一般人面對白色花瓣和黃色五角星的花時，會以為這是兩種不同的花卉，但實際上它們是同一種花卉，它們的基因是一模一樣的。之所以表現為不同顏色和形狀的花卉，不是因為它們的基因不同，而是因為在基因調控中有一些基因被甲基化，這些甲基化的基因就會沉默，不再表達，花朵就變成對稱的白色花瓣。而基因沒有甲基化時，這種基因就有活性，它所編碼的花的顏色和形狀也不同，成為黃色五角星花卉。

同時，研究人員發現了大量的由垃圾基因對功能基因進行甲基化的調控。基因的甲基化又稱DNA甲基化，是一種對基因的修飾途徑。大量研究表明，DNA甲基化能引起染色質結構、DNA構象、DNA穩定性及DNA與蛋白質相互作用方式的改變，從而控制基因表達。

DNA甲基化主要形成5-甲基胞嘧啶（5-mC）和少量的7-甲基鳥嘌呤（7-mG），而DNA的甲基化可引起基因的失活，即沉默。

RNA也像DNA一樣攜帶著遺傳信息，研究人員最近發現，信使RNA（mRNA）并非像過去那樣被生物學家認為是DNA和蛋白質之間的簡單中介，它也會通過腺嘌呤加甲基的方式而被化學性修飾。過去認為，mRNA只含4種核苷堿基。但是，新的發現表明，N6-甲基腺苷（m6A）是mRNA的第五種堿基，它遍布轉錄子中。20%的人類mRNA可被常規地甲基化，5000多個不同的mRNA分子均含有N6-甲基腺苷，這意味著這種修飾可能廣泛地影響著基因如何表達。

例如，mRNA被甲基化就與肥胖有關。有一種與肥胖相關的基因稱為FTO，它能編碼一種酶，此酶能將mRNA中N6-甲基腺苷逆轉到常規腺苷。具有FTO基因突變的人有過度活化的FTO酶，引起N6-甲基腺苷水平低下，食物攝入和代謝異常，從而導致肥胖。全球約10億人具有FTO突變，此突變是肥胖癥及2型糖尿病的主要病因。

現在，研究人員正在研究mRNA的N6-甲基腺苷水平，即甲基化調控是如何與肥胖和糖尿病相聯系的，從而可以研制一些藥物以抑制FTO的活性，預防和治療肥胖和糖尿病。

所以，無用的基因并不存在，垃圾基因也并非垃圾，而是另有功能，只是過去人們不知道這些基因的作用而已。當所有DNA元件的功能被探索清楚時，就可以撰寫出所有DNA的百科全書。

【責任編輯】張田勘