脂蛋白a的研究進(jìn)展

脂蛋白(a)最早在1963年由挪威遺傳學(xué)家Berg首先發(fā)現(xiàn)并命名，它是一種特殊的血漿脂蛋白。1972年Dalhen首先發(fā)現(xiàn)在冠心病患者的血漿脂蛋白中有一前B脂蛋白，并證實(shí)該區(qū)帶Lp(a)。在1975年Dalhen等研究認(rèn)為L(zhǎng)pa是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因子。1978年，Mclean等研究Lp(a)中的Apo(a)與纖溶酶原(PLG)具有高度同源性，從而認(rèn)為L(zhǎng)p(a)不僅是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，而且可能與纖溶系統(tǒng)有關(guān)。由此可見(jiàn)人們對(duì)Lp(a)的研究歷經(jīng)漫長(zhǎng)的過(guò)程，雖然其研究歷史較長(zhǎng)，但人們對(duì)Lp(a)的生理功能和致血栓性疾病的機(jī)理等許多方面還不十分清楚，因此關(guān)于Lp(a)的研究在目前來(lái)看依然具有很重要的意義及價(jià)值，而國(guó)內(nèi)外實(shí)驗(yàn)室也依然對(duì)其進(jìn)行著大量的研究以期探索出其在臨床中的應(yīng)用價(jià)值。本文就Lp(a)理化特性、臨床意義及測(cè)定情況等作如下綜述。

Lp(a)的分子結(jié)構(gòu)

結(jié)構(gòu)上，構(gòu)成Lp(a)的核心部分為脂類及apoB-100分子，Lp(a)含有豐富的脂蛋白，這些中性脂類占據(jù)其核心結(jié)構(gòu)。周圍除具有含碳水化合物的高度親水蛋白，稱為載脂蛋白，除apo(a)外，還有載脂蛋白B-100。Lp(a)顆粒含有的apo(a)和apo(b)呈1:1的摩爾比率。在Lp(a)顆粒內(nèi)，apo(a)和apo(b)間以一個(gè)二硫鍵互相共價(jià)結(jié)合，它的大小和密度呈非均相性。故在個(gè)體內(nèi)或個(gè)體間的顆粒大小變異大，完全是因?yàn)閍po(a)的獨(dú)特性。從內(nèi)在結(jié)構(gòu)上apo(a)含有一個(gè)環(huán)餅區(qū)域和一個(gè)羧基端的蛋白水解酶區(qū)域，后者約有85%的氨基酸組成和纖溶酶原的蛋白水解酶區(qū)域相似。

Lp(a)的臨床意義

Lp(a)在冠狀動(dòng)脈硬化及血栓形成中的意義：Lp(a)的特殊結(jié)構(gòu)決定了它的臨床意義。由于Lp(a)和纖溶酶原PLG結(jié)構(gòu)上的同源性，故Lp(a)與凝血和纖溶系統(tǒng)有關(guān)，

在Miles等［4］進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，認(rèn)為L(zhǎng)p(a)對(duì)于血栓形成起重要作用。他們研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷時(shí)，Lp(a)通過(guò)其特有的apo(a)進(jìn)入動(dòng)脈壁，競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合血漿PLG受體，但由于apo(a)的蛋白酶區(qū)域無(wú)PLG酶活性，故不能像PLG那樣形成纖溶酶水解纖維蛋白，結(jié)果形成Lp(a)-纖維蛋白復(fù)合物沉積于動(dòng)脈壁，從而促進(jìn)了血栓形成，并導(dǎo)致動(dòng)脈壁硬化。

因此，其分析認(rèn)為，Lp(a)干預(yù)纖溶過(guò)程的途徑主要由以下方面：第一，競(jìng)爭(zhēng)性抑制PLG激活。由于Lp(a)和PLG結(jié)構(gòu)上的同源性，因此在受體結(jié)合上，可以干擾抑制PLG與纖維蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞集血小板上的PLG受體相結(jié)合，形成不能溶解的Lp(a)-纖維蛋白復(fù)合物，同時(shí)還抑制血小板血栓的溶解。第二，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制組織型纖溶酶原激活物(t-PA)與PLG的結(jié)合。干擾血栓栓子表面纖溶酶原的激活，抑制纖維蛋白的溶解，可導(dǎo)致血栓形成。

因此從分子學(xué)角度闡述了Lp(a)在心、腦血管血栓性疾病中的重要作用，其對(duì)于急性或慢性血栓形成具有重要推動(dòng)作用，因此，認(rèn)為L(zhǎng)p(a)在動(dòng)脈粥樣硬化病變及栓塞的發(fā)生發(fā)展中具有很重要的意義。

Dahlem(1996)等研究顯示，血漿Lp(a)濃度＞300㎎/L者，患冠心病的危險(xiǎn)性較血漿Lp(a)＜300㎎/L者高1.75倍，且前者的冠狀動(dòng)脈狹窄程度明顯較重。多因素判別分析表示，血漿Lp(a)水平與已知的冠心病危險(xiǎn)因素如LDL-C水平一樣是冠心病的獨(dú)立預(yù)報(bào)因素。

Lp(a)在腎臟疾病中的意義：研究表明，Lp(a)在很多腎臟疾病的腎小球內(nèi)沉積。并且發(fā)現(xiàn)，腎小球硬化的程度與其沉積的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。原因可能為，Lp(a)能夠使腎動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損害，并能影響腎小球的血液動(dòng)力學(xué)，使血管張力增加，對(duì)腎臟疾病的進(jìn)展起起推動(dòng)作用。

Lp(a)是一種特異的載脂蛋白apo(a)與低密度脂蛋白(LDL)的載脂蛋白apo-B-100以S-S鏈的形式結(jié)合而成的大分子復(fù)合物，是一種急性時(shí)相反應(yīng)物質(zhì)，所以對(duì)急性炎癥最為敏感［2-3］。同時(shí)也是衡量腎病脂類代謝紊亂的重要標(biāo)志。各種疾病感染到早期Lp(a)的含量明顯增高，意義較大可供臨床對(duì)感染患者早期診斷作參考。同時(shí)肝硬化患者血清Lp(a)的測(cè)定值明顯低于正常參考值，奚偉紅的材料中也發(fā)現(xiàn)這一結(jié)果［1］，這與肝細(xì)胞對(duì)Lp(a)的合成代謝有關(guān)，但肝硬化時(shí)，由于正常肝細(xì)胞的數(shù)量明顯減少Lp(a)的合成一定減少，隨著肝病患者的好轉(zhuǎn)Lp(a)的數(shù)值會(huì)相應(yīng)增高。所以在肝病患者中動(dòng)態(tài)檢測(cè)患者血清Lp(a)對(duì)肝病的歸轉(zhuǎn)觀察有重要參考價(jià)值。

Lp(a)的檢測(cè)

Lp(a)的檢測(cè)包括很多方法，這些方法各具有優(yōu)缺點(diǎn)，在選用時(shí)應(yīng)根據(jù)實(shí)際操作需要合理選用。

電泳法：應(yīng)用于早期檢測(cè)Lp(a)。缺點(diǎn)是靈敏度較低，多用于定性檢測(cè)。

酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法：優(yōu)點(diǎn)是基質(zhì)效應(yīng)不明顯、靈敏特異、抗體用量少、不需要特殊儀器、血清標(biāo)本用量少、操作簡(jiǎn)便，一般實(shí)驗(yàn)室都可開(kāi)展。缺點(diǎn)是精密度較差，難以自動(dòng)化，易出現(xiàn)交叉反應(yīng)。國(guó)內(nèi)外商品試劑盒多采用直接法或非競(jìng)爭(zhēng)雙抗夾心法。

免疫比濁法：優(yōu)點(diǎn)是快速簡(jiǎn)便、精密度高、易于自動(dòng)化適于大批量標(biāo)本的同時(shí)檢測(cè)。缺點(diǎn)是抗體用量大(為ELISA的數(shù)倍)，對(duì)抗體要求高(應(yīng)具有高特異性、高滴度和高親和力)，顆粒大小不同的Lp(a)會(huì)產(chǎn)生不一致的光散色與光吸收，而且受標(biāo)本的基質(zhì)的影響較明顯。

目前應(yīng)用的一些直接測(cè)定Lp(a)的免疫化學(xué)檢測(cè)法，如輻射狀免疫擴(kuò)散法(RID)、電免疫擴(kuò)散法(EID)、放射免疫測(cè)定法(RIA)，RID與EID法因操作簡(jiǎn)便，不需特殊設(shè)備，仍有一些基層單位實(shí)驗(yàn)室采用，缺點(diǎn)是靈敏度低。RIA法的缺點(diǎn)是操作復(fù)雜，用放射性核污染。

迄今國(guó)內(nèi)外尚無(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)參考方法，但已有二級(jí)參考物質(zhì)SRM2B，希望通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的應(yīng)用來(lái)實(shí)現(xiàn)Lp(a)的量值的溯源，使Lp(a)能更好的發(fā)揮它的臨床價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

1奚偉紅，倪曉謙，等.血清脂蛋白(a)在臨床診斷中的應(yīng)用［J］.臨床檢驗(yàn)雜志，1999，17(3):180.

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