讓腫瘤不再可怕

腫瘤！癌癥！這在很多人聽來都是一個非常恐怖的疾病，似乎一旦患病，就如同被宣判了死刑。

雖然數(shù)百年來，醫(yī)學(xué)已經(jīng)有了很大的發(fā)展，手術(shù)的改進，化療藥物的不斷創(chuàng)新，放療水平的不斷進步，但我們面對腫瘤仍然會有感到力不從心！一直以來，人類都在持續(xù)不斷地尋找新的癌癥治療途徑。

一個偶然的發(fā)現(xiàn)

早在1891年，一位美國的外科醫(yī)生WilliamBColey在工作中驚奇的發(fā)現(xiàn)被細菌感染的腫瘤病人出現(xiàn)了自發(fā)性的腫瘤消退！是什么扼殺了腫瘤細胞？在查閱了很多醫(yī)學(xué)文獻、專業(yè)書籍之后，他找到一例關(guān)于生命垂危、無法手術(shù)的骨癌住院病人在嚴重的化膿性鏈球菌感染后兩周腫瘤消退并能自己行走的報道。細菌感染到底和腫瘤有什么樣的關(guān)系？從這以后，這位醫(yī)生開始嘗試性的給病人注射化膿性鏈球菌，第一個被治療的病人發(fā)生了嚴重的感染，但是同樣也獲得了扁桃體部位腫瘤的消退。在接下來的幾年中，William醫(yī)生在實踐中不斷改進接種細菌的方法獲得了讓人吃驚的治療效果。比如：對于無手術(shù)機會的病人，79%的骨巨細胞癌和65%乳腺癌通過他的治療后存活期都超過5年。到了1943年，大家才發(fā)現(xiàn)原來真正起作用的是革蘭氏陰性細菌細胞壁上的脂多糖（LPS），從此之后，大量的關(guān)于LPS科研工作進一步開展，但是由于嚴重的毒副作用以及很多病人死于嚴重的感染，最后該方法并沒有在臨床上應(yīng)用。最初的嘗試失敗了，但是這種嘗試卻給醫(yī)學(xué)研究帶來更多的方向。業(yè)界專家開始思考，免疫系統(tǒng)在腫瘤治療當(dāng)中，它能起到什么樣的作用？

免疫系統(tǒng)在腫瘤中的治療作用在上世紀50年代提出的。Burnet和Thomas兩位專家首先提出了免疫監(jiān)視理論，認為體內(nèi)的淋巴細胞起著不斷監(jiān)視和清除不斷產(chǎn)生的新生變異細胞的作用。由于缺乏足夠的科學(xué)實驗數(shù)據(jù)的支撐，這個理論在提出后的幾年內(nèi)遭到很多反對和批評。其中最主要的一個原因是在動物實驗中無人能得出免疫缺陷小鼠的腫瘤發(fā)病率要高于正常小鼠的結(jié)論。但是在后來的研究中大家才逐漸認識到，原來免疫缺陷小鼠并非真正的完全喪失全部的免疫功能，它們體內(nèi)還存在非胸腺依賴性的T淋巴細胞以及完整的免疫調(diào)節(jié)的內(nèi)分泌系統(tǒng)，并且這些實驗觀察的時間段過短，不足以觀察到明顯的自發(fā)性腫瘤的形成。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進展，更加接近人體的實驗動物模型被構(gòu)建，越來越多的動物實驗以及臨床上人體研究的數(shù)據(jù)都提供了強有力的證據(jù)來證實免疫功能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中的重要作用。利用致癌化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)老鼠產(chǎn)生腫瘤后，將腫瘤細胞取出滅活后接種致敏健康小鼠（類似疫苗接種），當(dāng)注射活腫瘤細胞到致敏后的小鼠體內(nèi)時，小鼠不會發(fā)生和發(fā)展腫瘤；但是注射活腫瘤細胞到?jīng)]有接種致敏的健康小鼠，這些小鼠都發(fā)生了腫瘤。同樣的，在臨床上免疫缺陷的病人往往容易發(fā)展惡性腫瘤：比如艾滋病毒感染的病人，由于其免疫功能受損，容易發(fā)生惡性程度很高的肉瘤，并且這類病人發(fā)生其他類型的惡性腫瘤的幾率也大大高于免疫功能正常的健康人。臨床上還觀察到，使用大量免疫抑制劑的器官移植后病人的惡性腫瘤發(fā)病率大大的增高，比如心臟移植病人的肺癌發(fā)生風(fēng)險要比一般人高25倍。

“免疫編輯”學(xué)說的提出

隨著科學(xué)研究的不斷進步，作為“免疫監(jiān)視”理論的升華，“免疫編輯”學(xué)說被科學(xué)家提出，這個學(xué)說包含了“清除、平衡、逃逸”三個部分的理論。大量的科學(xué)數(shù)據(jù)都表明機體內(nèi)的免疫細胞以及體液免疫系統(tǒng)通過免疫反應(yīng)來對抗腫瘤。大規(guī)模的腫瘤流行病學(xué)調(diào)查也證實了腫瘤部位的浸潤淋巴細胞數(shù)目的多少和腫瘤預(yù)后（如：結(jié)直腸癌、卵巢癌等等）有著非常明確的聯(lián)系，這也體現(xiàn)了細胞免疫系統(tǒng)在腫瘤中的重要作用。作為機體內(nèi)第一道對抗腫瘤的防線，一系列細胞內(nèi)機制驅(qū)動受損細胞的修復(fù)，并加速老化、突變的細胞的凋亡及清除。當(dāng)這些變異的細胞不能被及時清除，不斷地積累，惡性的腫瘤細胞也就開始出現(xiàn)，并且快速的增殖，導(dǎo)致缺乏氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)的惡性局部環(huán)境。

機體內(nèi)的抗原遞呈細胞（樹突狀細胞）被腫瘤惡性環(huán)境中的“危險信號”如腫瘤細胞壞死后釋放的熱休克蛋白（HPS）、腫瘤細胞分泌的細胞因子等信號所趨化，導(dǎo)致向腫瘤局部環(huán)境的遷徙。這些抗原遞呈細胞可以吞噬腫瘤細胞的裂解物，并產(chǎn)生免疫因子，腫瘤壞死因子、以及集落刺激因子，從而增強自己吞噬腫瘤細胞的功能以及誘導(dǎo)更多的其他種類的免疫細胞至腫瘤局部參與清除工作。

在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤本身的異質(zhì)性很高，一個腫瘤內(nèi)部含有上千種不同的突變，所以免疫系統(tǒng)很難同時產(chǎn)生針對這些變異的特異性免疫。平衡的概念是指并非所有的腫瘤細胞都被清除掉，但是在這一階段存留的腫瘤細胞數(shù)目和被免疫系統(tǒng)清除的腫瘤細胞數(shù)目達到一個相對的平衡階段。雖然體內(nèi)有腫瘤細胞的存在，但由于在總體數(shù)量上被控制沒有持續(xù)性的增加，所以沒有影像學(xué)上可以檢測到的病灶。這個過程比較長，有時可以長達20年。

由于存留的腫瘤細胞會不斷的產(chǎn)生新的變異，導(dǎo)致惡性程度的不斷增高，最終可以逃離免疫系統(tǒng)的監(jiān)控，最終發(fā)展成為影像學(xué)上可以檢測到的腫瘤病灶。至此，就開始了腫瘤發(fā)生發(fā)展的第三個階段也就是“逃逸”階段。

腫瘤的生物治療

腫瘤生物治療的目的是提高病人機體的免疫功能，從而調(diào)動內(nèi)在的抗腫瘤免疫過程，利用自身強化了的免疫系統(tǒng)來對腫瘤細胞進行扼殺。而腫瘤生物治療也成為腫瘤研究中最為熱門并且科學(xué)進展最為引人注目的新領(lǐng)域。目前最為主要的生物治療方式分為兩種，一種被稱為被動免疫方式，主要是指使用單克隆抗體類藥物引發(fā)針對機體內(nèi)某一特異性腫瘤靶點的治療；另一種被稱為過繼性免疫方式，主要是指給患者輸注免疫細胞的治療方式。

從上世紀50年代開始，科學(xué)家們證實了輸注免疫細胞能夠在小鼠腫瘤模型上介導(dǎo)抗腫瘤的作用后，腫瘤的免疫細胞治療就開始成為治療腫瘤的研究方向之一。到了70年代，隨著體外細胞培養(yǎng)技術(shù)的成熟，以及白介素2功能的明確以及重組白介素生產(chǎn)和純化工藝的成熟，人們可以在體外大量的培養(yǎng)自體的免疫細胞并開始用于動物以及人體的抗腫瘤試驗。很多試驗都顯示出大劑量的淋巴細胞輸注結(jié)合化療可以有效地控制一些病毒（如巨細胞病毒、EB病毒等）相關(guān)的腫瘤。到1986年，科學(xué)家第一次從肉瘤以及黑色素瘤中分離出了腫瘤組織浸潤的有抗腫瘤活性的淋巴細胞，利用這些細胞在含有白介素2的培養(yǎng)環(huán)境中增殖活化后，可以有效地消除病人肺部以及肝臟的轉(zhuǎn)移。自此，腫瘤的免疫治療真正的拉開了歷史的序幕。在長期的臨床實踐中，發(fā)現(xiàn)利用化療藥物達到免疫剝奪狀態(tài)或小劑量的全身放療達到的骨髓抑制狀態(tài)后結(jié)合自體免疫細胞治療可以達到更好的治療效果。這其中不得不提到的有美國國立衛(wèi)生院（NIH）的外科醫(yī)生StevenA. Rosenberg教授的團隊，他們利用自體免疫細胞治療技術(shù)結(jié)合放、化療成功的治療了晚期的腫瘤患者，并顯示了極好的療效，這些病例治療的科學(xué)論著是在世界上腫瘤界被引用的次數(shù)最高的文獻。另外，在很多世界聞名的醫(yī)療機構(gòu)中都開展了腫瘤的免疫細胞治療并報告了很好的療效。

在中國，近十年來腫瘤的免疫治療技術(shù)也有了長足的發(fā)展。全國近100多家三級甲等醫(yī)院都相繼開展了腫瘤的免疫細胞治療，為中國的廣大腫瘤患者提供了更多的治療手段。然而國內(nèi)外開展的免疫細胞治療技術(shù)還存在差異，中國各醫(yī)院開展的腫瘤生物技術(shù)主要以細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞（CIK）為主，其可操作性較高、技術(shù)復(fù)雜性較低、成熟度高，通過直接抽取患者50-100毫升左右的外周血或是成分采血機采血，獲得其中的單個核細胞可以在短時間內(nèi)擴增到1010或1011的混合淋巴細胞，目前認為其中最為重要的效應(yīng)細胞為CD3+CD8+、CD3+CD56+、CD16+CD56+的淋巴細胞，治療的效果和回輸?shù)募毎麛?shù)量、質(zhì)量、以及次數(shù)密切相關(guān)。因此保證CIK治療的技術(shù)及質(zhì)量標準，才能確保病人的最大獲益。另外還需一提的是國內(nèi)普遍開展的另一種免疫細胞治療技術(shù)“樹突狀細胞-細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞（DC-CIK）或細胞毒性T淋巴細胞（CTL），由于加入了腫瘤抗原（包括自體腫瘤抗原及基因改造的腫瘤抗原），所以可以誘導(dǎo)更為特異性的，MHC限制性的抗腫瘤免疫。

在歐美發(fā)達國家，目前開展較多、療效報道較好的主要為三類免疫細胞治療技術(shù)。

第一類為樹突狀細胞疫苗由美國Dendreon公司歷經(jīng)10多年的研究發(fā)展，最終在2010年被美國FDA批準用于無癥狀或輕微癥狀的激素難治型前列腺癌。該技術(shù)的大至關(guān)鍵點為首先使用成分采血儀獲取外周血中含量很低的抗原遞呈細胞，經(jīng)過體外培養(yǎng)后利用特異性的腫瘤抗原，從而可以特異性的將抗原信息呈遞給體內(nèi)的T淋巴細胞，使其殺傷體內(nèi)的前列腺癌細胞。經(jīng)過4次治療后，病人總生存率得到顯著性的提高。

第二類為腫瘤浸潤T淋巴細胞技術(shù)，關(guān)鍵的技術(shù)途徑為獲取腫瘤組織內(nèi)浸潤的淋巴細胞，通過40天以上的體外培養(yǎng)，再結(jié)合免疫剝奪性化療的基礎(chǔ)上回輸治療病人。該技術(shù)在晚期惡性黑色素瘤患者中顯現(xiàn)了非常好的治療效果，可以將常規(guī)治療失敗患者的治療有效率大大提高到50%以上，如果配合上全身小劑量放療則將可進一步提高到70%左右。由于該技術(shù)較為復(fù)雜，要求技術(shù)條件很高并且培養(yǎng)周期較長，所以很難廣泛的應(yīng)用。目前部分實驗室正在著手改進培養(yǎng)方法，引入T細胞基因改造的工藝來縮短培養(yǎng)周期、并保持細胞特異性的腫瘤殺傷活性。

第三類被稱為前哨淋巴結(jié)T淋巴細胞技術(shù)，前哨淋巴結(jié)為腫瘤引流的第一站，由于長期接受腫瘤抗原的刺激，從而出現(xiàn)特異性的抗腫瘤免疫活性，由于其中的淋巴細胞數(shù)量過少，其抗腫瘤活性無法體現(xiàn)。當(dāng)在體外大量擴增這些特殊的T淋巴細胞再回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)后，可以表現(xiàn)出很強的抗腫瘤作用。在一項針對晚期結(jié)直腸癌病人的研究中，經(jīng)過前哨淋巴結(jié)T淋巴細胞治療的患者的遠期生存率得到大大的提升（2.9年），而對照組僅有0.8年。這項技術(shù)由于需要在手術(shù)中鑒定前哨淋巴結(jié)，不但有益于于術(shù)中實時鑒定腫瘤的微轉(zhuǎn)移，并可帶給腫瘤病人更多的有效治療手段，所以應(yīng)用前景極為廣闊。

腫瘤屬于環(huán)境、基因相互作用、多因素導(dǎo)致的慢性疾病，其發(fā)生發(fā)展過程復(fù)雜，所以必須要求綜合性的治療手段來達到最佳的治療效果。越來越多的醫(yī)學(xué)證據(jù)表明新輔助化療、放療可以提高手術(shù)的切除率，并降低病人的死亡率。同樣，大量的研究已經(jīng)表明，在腫瘤局部，放療、化療除了殺傷腫瘤細胞外，裂解壞死的腫瘤細胞釋放大量的腫瘤抗原，可以更好的激活機體抗腫瘤免疫。在這樣的情況下，結(jié)合過繼性免疫細胞治療可以大大的提高抗腫瘤活性和療效。

我們相信，隨著多學(xué)科的不斷合作，將可為腫瘤患者提供多手段、綜合性的個性化治療，也必定會為更多的腫瘤患者帶來福音。（作者系瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)藥理專業(yè)博士，貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤生物治療中心技術(shù)負責(zé)人）

延伸閱讀

全球癌癥病人增加了還是下降了？

癌癥位列全球居民死亡原因的第一位，全球癌癥病人還在增加。由于全球人口老齡化趨勢，預(yù)計2030年全球癌癥死亡人數(shù)將增加至1150萬，比2007年的790萬增加45%，而且這個預(yù)計已經(jīng)將部分發(fā)達國家未來腫瘤死亡率將小幅下降的因素考慮在內(nèi)。預(yù)計2030年全球新發(fā)腫瘤病例將達到1550萬，而2007年的新發(fā)腫瘤病例為1130萬。在大多數(shù)的發(fā)達國家，癌癥是第二大死亡原因，排在心血管疾病之后，流行病學(xué)調(diào)查顯示，在一些欠發(fā)達國家也有這個趨勢。特別是在中等收入國家，如南美洲和亞洲。目前已經(jīng)有超過一半的腫瘤病例發(fā)生在發(fā)展中國家。肺癌是第一大癌癥，這個趨勢會一直延續(xù)到2030年，除非全球更加重視煙草控制。一些癌癥在發(fā)達國家更加常見：前列腺癌、乳腺癌和大腸癌。而肝癌、胃癌和宮頸癌則在發(fā)展中國家更加常見。大量常見的因素都與癌癥的發(fā)展相關(guān)：不健康的生活方式（包括吸煙、飲酒、飲食不當(dāng)和運動少等）、職業(yè)曝露（如石棉）或環(huán)境致癌物（空氣污染）、射線及一些感染（如乙肝病毒、人乳頭瘤病毒感染）。（本刊資料室）

從最先在臨床上發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)與腫瘤的密切關(guān)系到免疫監(jiān)視、免疫編輯理論的提出，腫瘤免疫治療經(jīng)歷過幾十年的發(fā)展，最近幾年在腫瘤治療上取得重大的進展，如：2010年世界上第一個自體免疫細胞治療藥物Provenge被FDA批準上市，用于激素難治性前列腺癌的治療，可有效地延長患者中位生存期4.1個月，降低22.5%的死亡風(fēng)險； 2011年另一個FDA批準上市的T淋巴細胞增強劑Lipilimumab用于其他治療無效的晚期惡性黑色素瘤患者，可提高病人的中位生存期3.7個月，降低病人死亡風(fēng)險32- 34%。這些在腫瘤生物治療領(lǐng)域具有里程碑意義的臨床進展的，都預(yù)示著生物治療已經(jīng)成為腫瘤治療手段中的重要組成部分。（本刊資料室）