電子藥盒取藥記錄監測肺結核患者服藥行為的可行性評估

桓世彤 陳嶸 劉小秋 歐喜超 姜世聞 趙雁林 張治英 詹思延

電子藥盒取藥記錄監測肺結核患者服藥行為的可行性評估

桓世彤 陳嶸 劉小秋 歐喜超 姜世聞 趙雁林 張治英 詹思延

目的通過對比結核病患者的電子藥盒取藥記錄和作為金標準的尿液中抗結核藥物殘留物檢測結果，了解應用電子藥盒的取藥記錄評估患者服藥依從性的可行性>。方法在中國衛生部－蓋茨基金會結核病防治合作項目應用電子藥盒開展肺結核患者管理試點的黑龍江、湖南、重慶和江蘇4個省的9個縣（區），納入新登記的初治結核病患者432例作為研究對象。納入研究患者的男女比例為3.15∶1，平均年齡為（45.98±17.36）歲，其中強化治療期患者226例，繼續治療期患者206例。所有納入的患者均采用隔日化療方案2H3R3Z3E3／4H3R3，并發放電子藥盒用于記錄患者治療期間的取藥狀況。研究人員于患者開始治療的第2個月序或第4個月序采用隨機數字表法選擇日期上門收集患者尿液并用氯仿（三氯甲烷）檢測尿液中利福平藥物殘留，確定患者的服藥狀況。研究共對319例患者的尿液進行了檢測，其中強化治療期的患者166例，繼續治療期的患者153例，總檢測率為73.84%（319／432）。未進行檢測而退組的患者113例，其中64.60%（73／113）是因為檢測當日患者外出不在家；20.35% （23／113）是因為更換治療方案或藥物不良反應等退出研究，8.85% （10／113）是因為家訪時患者服藥時間不足6h，不符合尿液檢測條件，4.42%（5／113）是因為家訪時患者服藥時間超過24h，醫務人員誤判為不符合條件而未進行檢測，另有1.77%（2／113）的患者拒絕檢測。研究以尿液中利福平藥物殘留物檢測結果為金標準，計算患者24h內電子藥盒取藥記錄反應患者服藥行為的靈敏度和特異度，評估電子藥盒取藥記錄監測患者實際服藥行為的準確性及可行性>。結果患者24h內電子藥盒的取藥記錄反映患者實際服藥行為的靈敏度和特異度分別為99.52%（208／209）（95%CI：97.30%～100.00%）和95.45%（105／110）（95%CI：91.56%～99.35%）。同時，電子藥盒在不同性別組患者的靈敏度［男：99.38%（160／161），95%CI：98.16% ～100.00%；女：100.00%（48／48），95%CI：87.90%～100.00%］和特異度［男：95.24%（80／84），95%CI：90.68%～99.79%；女：96.15%（25／26），95%CI：88.76%～100.00%］以及處于不同治療階段患者的靈敏度［強化期：99.06%（105／106），95%CI：97.21%～100.00%；繼續 期：100.00% （103／103），95%CI：93.00% ～100.00%］和 特 異 度 ［強 化 期：93.33%（56／60），95%CI：87.02%～99.65%；繼續期：98.00%（49／50），95%CI：97.12%～100.00%］均較高；統計學分析也顯示兩種方法在不同性別（男、女）、不同治療階段（強化期、繼續期）和所有人群中的應用差異均無統計學意義（χ2值分別為0.8、0.0、0.8、0.0、1.5，P值均＞0.05）>。結論電子藥盒的取藥記錄與肺結核患者服藥行為高度一致，可以作為監測及促進患者服藥依從性的輔助工具。

結核，肺／藥物療法； 服藥依從性； 直接觀察療法； 可行性研究

由于貧窮、人口增長、艾滋病蔓延及結核病控制項目效果不佳等因素的影響，使得全球結核病疫情日趨嚴峻［1］。中國結核病患者數量僅次于印度，位居世界第二位［2］。1993年4月 WHO向全世界宣布結核病控制進入全球緊急狀態［3］，而解決這一問題的措施就是全球實施DOTS策略。DOTS策略五項核心內容之一就是醫務人員面視督導服藥（DOT），這是DOTS策略中專為提高治療依從性而設計的干預措施。WHO給DOT所下的定義是對所有已經發現的傳染性肺結核患者，進行6～8個月的規則治療，至少在強化期內每次服藥都在督導人員的直接面視下進行。這是迄今在結核控制中最有效的結核患者管理方案［4］。

然而，我國在實施DOT的過程中發現許多問題，尤其是在經濟發展水平不高、交通不便、基本醫療衛生服務較差的西部地區，以及工作時間與服藥時間相沖突的人群當中，完成整個療程（6～8個月）的DOT落實起來有一定難度，無法實現真正的DOT。胡代玉等［5］對重慶市4個區縣的401例涂陽肺結核患者調查發現，僅15.96%能夠執行DOT，沒有任何人監督服藥比例高達72.07%。服藥依從性差直接影響治療的效果，也容易導致耐藥性的產生，進一步增加治療的負擔。

為有效解決眾多醫療衛生系統在為結核病患者提供DOT過程中所面臨的問題，新的國際標準已不再堅持為所有的患者提供DOT，但是明確規定醫務人員不僅要制定正確的治療方案，而且要能夠評估患者治療管理的依從性，并在患者發生不規律服藥的情況下及時進行處理。20世紀70年代，美國率先開始研制電子藥盒［6－7］，除作為容納藥物的容器外，它可以提醒患者按時服藥，監測取藥情況。對于實行自我管理的患者，提高患者服藥的依從性，同時醫務人員將一定量的藥品裝入電子藥盒，患者的每次取藥情況都會通過電子藥盒的內部裝置記錄下來。雖然這些電子藥盒無法證明患者每次取出的藥物是否被服用，但與別的方法相比，能夠準確地評估患者的治療依從性，同時它們的制作成本相對較低，且易反復填充藥物。

中國衛生部－蓋茨基金會結核病防治合作項目（簡稱“中蓋結核病項目”）正在中國開展應用電子藥盒支持結核病患者治療的研究。但目前，尚無簡便易行的方法對患者的服藥依從性進行評價，在這種情況下只是把電子藥盒記錄的取藥情況等同于患者的服藥情況。但沒有相關研究對電子藥盒記錄的取藥情況與患者的服藥情況的一致性做出評價。檢測患者尿液中排出的抗結核藥物殘留物是國際科學研究中驗證患者服用抗結核藥物的常用方法［8－9］，本研究試圖通過對結核病患者尿液中抗結核藥物RFP殘留進行檢測的方法，評價電子藥盒記錄的取藥情況與患者服藥情況的一致性。

資料和方法

一、研究現場

考慮項目實施、地理、經濟和人口等因素，研究選擇中蓋結核病項目應用電子藥盒試點的黑龍江、湖南、重慶和江蘇4個省的9個縣（區）進行，即黑龍江的巴彥縣、南崗區；重慶市的云陽縣、萬州區；湖南省的華容縣、岳陽縣；江蘇省的亭湖區、鹽都區和海安縣。

二、研究對象和納入方法

研究對象為2011年項目地區結核病防治機構（簡稱“結防機構”）在項目啟動后新診斷登記并管理的初治肺結核患者。全部初治結核病患者均采用國家《結核病預防控制工作規范》規定的板式抗結核病免費藥物治療，治療方案為2H3R3Z3E3／4H3R3，即強化期采用INH、RFP、PZA和EMB隔日1次服藥，共2個月；繼續期采用INH和RFP隔日1次服藥，共4個月。入組患者共432例，其中男性328例，女性104例，男女比例為3.15∶1。入組患者均需使用由中國疾病預防控制中心提供的電子藥盒。電子藥盒具有存放抗結核板式藥物、定時提醒服藥和自動記錄患者開關電子藥盒行為的功能。

患者的納入標準為：（1）初治痰涂片陽性或陰性的肺結核患者；（2）意識清醒；（3）年滿18周歲；（4）有參與研究的意愿；（5）患者或同住的家屬識字并能夠使用電子藥盒。患者的排除標準為：（1）有精神疾患；（2）存在視覺、聽覺或語言障礙；（3）不在當地治療結核病。

納入方法：2011年每個縣（區）項目啟動后，按納入和排除標準以患者治療順序逐一連續納入研究對象；每縣（區）對納入試驗的研究對象按時間順序依次編號并分組，單號患者歸為第1組（226例），雙號患者歸為第2組（206例）。第一組患者在強化期第2個月（治療第2月序），研究人員采用隨機數字表法選擇日期上門對患者進行尿液檢測，第2組在繼續期第2個月（治療第4個月序）用同樣的方法進行隨機尿檢。

納入患者的平均年齡為（45.98±17.36）歲，男性的平均年齡為（46.70±17.81）歲，女性的平均年齡為（43.73±15.72）歲，男女患者的年齡差異無統計學意義（t＝1.52，P＞0.05）；處于不同治療期患者的平均年齡［強化期：（46.78±17.65）歲，繼續期（45.11±17.04）歲］差異也無統計學意義（t＝1.00，P＞0.05）。根據研究設計，研究人員于患者開始治療的第2個月序或第4個月序采用隨機數字表法選擇日期上門查看服藥狀況并對符合條件的患者進行尿液檢測，對319例患者的尿液進行了檢測；在未進行檢測而退組的113例患者中，64.60%（73／113）是因為檢測當日患者外出不在家；20.35% （23／113）為因為更換治療方案或藥物不良反應等退出，8.85% （10／113）是因為家訪時患者服藥時間不足6h，不符合尿液檢測條件，4.42% （5／113）是因為家訪時患者服藥時間超過24h，醫務人員誤判為不符合條件而未進行檢測，另有1.77%（2／113）的患者拒絕檢測。對未尿檢的退組患者與尿檢患者的基本特征包括年齡、性別及患者所處的治療階段等進行分析，顯示兩組患者基本特征的差異均無統計學意義（表1），說明進行了尿檢的患者具有很好的代表性。

根據研究設計，對進行了尿液檢測的患者的相關資料進行分析，按尿檢結果將納入分析的患者分成服藥組和未服藥組，分析兩組患者的基本特征（包括年齡、性別及患者所處的治療階段），顯示差異均無統計學意義（表2），說明連續納入患者的基本特征在兩組中分布均一、可比。

三、檢測方法和流程

利福平類藥物易溶于氯仿（三氯甲烷）呈現紅色，患者服藥后6～24h期間的尿液氯仿提取液中含利福平類藥物的顏色為紅色，如未服藥或者服藥時間超過24h尿液氯仿提取液則為透明。本研究中，每例患者全療程只檢測1次尿液，收集患者服藥6h后的中段尿液5ml，并于尿液收集后1h內將其加入試管中并加5～6滴氯仿，混合后靜置15min，如尿液明顯紅色即為陽性，表示患者24h內服用過利福平類的藥物。

表1 研究對象尿檢患者及退組患者基本狀況分析

表2 研究納入分析對象的基本狀況分析

縣（區）級結防機構在患者納入時告知將在治療期間開展尿液檢測，但不告知患者具體檢測時間，與其簽訂知情同意書，并登記于尿液檢測記錄表。研究人員于患者開始治療的第2個月序或第4個月序采用隨機數字表法選擇的尿液檢測日期，在不提前通知的情況下攜帶尿液檢測試劑和設備到患者家中訪視，對服藥超過6h的患者現場收集尿液檢測，并將檢測日期、尿液檢測結果和電子藥盒記錄等相關信息登記在記錄表上。如家訪時患者不在家或者患者不符合檢測條件，將不再對該患者進行檢測，以退出研究處理。考慮到可能的患者退出對研究造成的影響，在患者納入時將納入數量提高到估計量的2倍，估算樣本量總數400例，實際納入432例。

在研究過程中，共采集了319例患者的尿液進行了檢測，占納入總患者數的73.84%（319／432）。

四、資料收集與分析

現場實施工作全部完成后，縣（區）級結防機構將填寫完整的尿液檢測方案記錄表復印留存，并將原件上報至國家級中蓋結核病項目管理辦公室。

對縣級結防機構上報的檢測記錄表中的記錄逐條進行邏輯審核后，錄入數據庫進行匯總、分析處理。納入對象基本特征的分析，計量資料比較用t檢驗，計數資料及率的統計學檢驗用χ2檢驗。根據研究目的，以尿液檢測結果為標準，判斷患者24h內的服藥狀況，并與電子藥盒記錄的24h內患者取藥記錄進行對比分析，評價電子藥盒取藥記錄判斷患者服藥狀況的靈敏度和特異度，并以Kappa值及χ2檢驗分析電子藥盒患者取藥記錄和尿檢結果的一致性。

結 果

依據電子藥盒記錄的患者取藥狀況，24h內有取藥行為的患者為213例，占檢測患者總數的66.77%（213／319）；以尿液檢測利福平類藥物的方法檢出陽性患者（即24h內服藥）209例，占檢測患者總數的65.52%（209／319），兩種方法的檢出率差異無統計學意義（χ2＝1.50，P＝0.22）。以尿液檢測結果作為判斷患者是否服藥的金標準，分析電子藥盒記錄的取藥狀況反映患者實際服藥狀況的準確性，其靈敏度為99.52%（208／209）（95%CI：97.30%～100.00%），特異度為95.45%（105／110）（95%CI：91.56% ～99.35%）；同時，Kappa值為0.97，說明兩種方法有較好的一致性，電子藥盒記錄的患者取藥狀況能夠反映結核病患者的服藥狀況。當然也存在患者取藥并服藥而電子藥盒并未記錄取藥狀況（1例）或患者有取藥記錄而尿檢結果為陰性的狀況（5例），但比例均較低。

進一步分析電子藥盒在監測不同性別、不同治療階段結核病患者服藥狀況中的作用顯示電子藥盒在不同性別組患者的靈敏度［男：99.38%（160／161），95%CI：98.16% ～100.00%；女：100.00%（48／48），95%CI：87.90% ～100.00%］和特異度［男：95.24%（80／84），95%CI：90.68%～99.79%；女：96.15%（25／26），95%CI：88.76%～100.00%］以及處于不同治療階段患者的靈敏度［強化期：99.06%（105／106），95%CI：97.21% ～100.00%；繼續 期：100.00% （103／103），95%CI：93.00% ～100.00%］和特異度［強化期：93.33%（56／60），95%CI：87.02%～99.65%；繼續期：98.00%（49／50），95%CI：97.12%～100.00%］均較高；統計學分析也顯示兩種方法在不同人群中的應用差異均無統計學意義 （χ2值分別為0.8、0.0、0.8、0.0、1.5，P值均＞0.05）。說明電子藥盒的作用不受患者性別及所處治療階段的影響（表3）。

討 論

本研究在黑龍江、湖南、重慶和江蘇4個省的9個縣（區）連續納入正在接受肺結核治療的患者對電子藥盒在患者服藥狀況監測中的作用進行評估，以檢測尿液中利福平類藥物殘留為金標準。研究過程中，研究人員采用隨機數字表法選擇尿液檢測日期，在不提前通知患者的情況下攜帶尿液檢測試劑和設備到患者家中訪視，對服藥超過6h的患者現場收集尿液檢測，每位患者僅上門1次，對于不在家的患者不重復上門檢測，保證了結果的隨機性及代表性；同時在樣本納入時也充分考慮了因無法檢測造成的樣本丟失，人為擴大了研究樣本，滿足了統計分析所需樣本量。患者基本狀況分析顯示，納入分析的患者432例，男女比例3.15∶1，患者平均年齡（45.98±17.36）歲，與報道的我國結核患者的相關特征基本一致［10］。同時，分析顯示尿液檢測的患者與未尿檢患者的基本狀況差異無統計學意義，因此納入分析的患者具有充分的代表性。結核病患者服藥依從性是影響患者治療轉歸的重要因素，不規則治療失敗率高，復發率也高，同時極容易使細菌對抗結核藥物產生耐藥性，成為久治不愈的慢性傳染源。現代結核病防治策略在全國范圍推廣實施，以期通過DOT來提高治療的規范性及患者服藥的依從性。目前，廣泛使用的患者服藥卡雖然可以提供一些患者服藥信息，但由于服藥卡多數是患者自填或負責督導的村醫或社區醫生填寫，客觀性很差。在交通不便和基本醫療衛生服務較差的地區，以及工作時間與服藥時間相沖突的人群當中，實施DOT有一定難度；而且由于目前患者更關注個人隱私，也使醫務人員上門督導遇到新的難題。采用新的方法和策略協助DOT策略的實施具有重要的意義。美國的一項肺結核患者的服藥研究顯示，患者從非電子監測藥盒中取INH和對氨基水楊酸進行服藥治療18～24個月后，有82.3%的患者服藥量達到了全療程規定用藥的70%，有60.7%的患者服藥量超過了全療程規定用藥的90%［6］。如果應用電子藥盒監測患者服藥行為，治療依從性好的患者可以主要采取自我治療管理的方式；治療依從性較差的患者通過加強醫務人員管理來確保其治療依從性，如此可在保證患者服藥依從性的前提下，節約大量醫務人員的勞動。同時，電子藥盒所具有的定時提醒功能等，能提醒患者按時服藥，也有助于提高患者服藥的依從性。本研究以檢測處于治療期患者尿液中抗結核藥物RFP的殘留物為金標準，證實電子藥盒取藥記錄反映患者的實際服藥行為具有較高的靈敏度（99.52%；95%CI：97.30%～100.00%）和特異度（95.45%；95%CI：91.56%～99.35%），因此通過電子藥盒記錄患者取藥情況可以協助監測肺結核患者的服藥行為。當然，在研究過程中也出現了患者服藥了而藥盒沒有取藥記錄（1例），顯示電子藥盒在使用中還存在一定的故障率，提示推廣使用前要嚴格控制電子藥盒的質量。而對于出現5例藥盒記錄了取藥狀況而尿檢為陰性，患者自述已服藥，但沒有客觀證據，無法確認患者取藥后是否真正服藥。另外，電子藥盒只能監測患者取藥情況，電子藥盒必須配合醫生的健康教育，定期隨訪及對患者服藥不良反應的處理才能保證患者治療成功。目前國家結核病專報系統尚無患者服藥依從性信息，如果國家規劃廣泛采用電子藥盒監測患者服藥行為，電子藥盒檢測信息可以整合在專報系統中，從而實時監測患者服藥依從性，對于指導有針對性的患者管理、提高治愈率具有重要的意義。

表3 電子藥盒24h取藥記錄與尿檢結果判斷不同性別及治療階段結核病患者服藥狀況的靈敏度及特異度分析

志謝 本研究由衛生部和中國疾病預防控制中心主持，比爾及梅琳達·蓋茨基金會資助，黑龍江、湖南、重慶和江蘇四省及其市、縣有關領導和專業人員組織和參與

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Operational feasibility of medication monitors in monitoring treatment adherence among TB patients

HUAN Shitong＊，CHEN Rong，LIU Xiao-qiu，OU Xi-chao，JIANG Shi-wen，ZHAO Yan-lin，ZHANG Zhi-ying，ZHAN Siyan.＊School ofPublic Health，BeijingUniversity，Beijing100191，China

ZHAN Si-yan，Email：siyan-zhan＠bjmu.edu.cn

ObjectiveTo explore the operational feasibility of using medication monitors to monitor treatment adherence in TB patients by comparing the medication monitors’records with those of patients’urine tests for traces of TB drugs. Methods Four hundred and thirty-two newly registered initial treatment TB patients were enrolled in succession in 9counties of China MOH-Gates Foundation TB Control Project case management pilot sites in Heilongjiang，Hunan，Chongqing and Jiangsu provinces.The male-to-female ratio of the enrolled patients is 3.15∶1，and average age is（45.98±17.36）years old.Among all the enrolled patients，226cases were in the intensive phase of treatment and 206cases were in the continuous phase of treatment.All the patients were treated using the regimen 2H3R3Z3E3／4H3R3.An electronic medication monitor stored the patients’drugs and kept a record of every time patients took their medicine out of the monitor.Investigators determined the urine test date for patients by using a table of random numbers at the patients’2nd or 4th month of treatment.Investigators then visited the patients’house to collect patients’urine and conducted a simple urine test to detect rifampicin to confirm whether patients had taken their medicine within the past 24hours.Among the 319patients tested，116cases were in the intensive phase of treatment and 153cases were in the continuous phase，with an overall test proportion of 73.84% （319／432）.Among the 113patients not tested，64.60% （73／113）were not at home on the test day，20.35% （23／113）had changed their treatment regimen or quit due to adverse effects of drugs，and 8.85% （10／113）had taken their drugs less than 6hours before the doctors’visit and did not meet the criteria for the urine test，4.42% （5／113）had taken their drugs more than 24hours before the doctors’visit and the doctors misclassified them as unqualified cases and did not conduct urine test，and 1.77%（2／113）refused to the testing.The operational feasibility of medication monitors in monitoring adherence to TB treatment was evaluated in terms of sensitivity and specificity by comparing 24h intake records from the monitor against rifampicin incidence in urine samples.ResultsCompared to the detection of rifampicin in urine，the sensitivity and specificity of 24hmedication monitor records as the evidence of TB drug adherence were respectively 99.52% （208／209）（95%CI：97.30%－100.00%）and 95.45% （105／110）（95%CI：91.56%－99.35%）.Meanwhile the sensitivity（Male：99.38%（160／161），95%CI：98.16%－100.00%；Female：100.00%（48／48），95%CI：87.90% －100.00%）and specificity（Male：95.24% （80／84），95%CI：90.68% －99.79%；Female：96.15%（25／26），95%CI：88.76%－100.00%）between gender groups and the sensitivity（Intensive phase：99.06% （105／106），95%CI：97.21% －100.00%；Continuous phase：100.00% （103／103），95%CI：93.00%－100.00%）and specificity（Intensive phase：93.33% （56／60），95%CI：87.02% －99.65%；Continuous phase：98.00% （49／50），95%CI：97.12% －100.00%）between treatment phases show no significant statistical difference（χ2＝0.8，0.0，0.8，0.0，1.5；P＞0.05）. Conclusion There is a high correlation between medication monitors’records and the TB treatment adherence by the patients；hence the records of medication monitors can be used as evidence of TB patient’s treatment adherence.

Tuberculosis，pulmonary／drug therapy； Medication adherence； Directly observed therapy；Feasibility studies

中國衛生部－蓋茨基金會結核病防治合作項目（51914）

100191北京大學醫學部公共衛生學院（桓世彤、詹思延）；中國疾病預防控制中心結核病預防控制中心（陳嶸、劉小秋、歐喜超、姜世聞、趙雁林）；美國帕斯適宜衛生科技組織（張治英）

詹思延，Email：siyan-zhan＠bjmu.edu.cn

2011-10-08）

（本文編輯：范永德）