不同劑量阿托伐他汀對不穩定心絞痛患者血脂及血清淀粉樣蛋白A、C反應蛋白的影響

周 波，付 菱，李 鈺

(湖北省中山醫院藥學部1、心內科2、內分泌科3，湖北 武漢 430033)

急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome，ACS)的病理基礎為易損斑塊破裂或糜爛、血小板聚集、血栓形成繼發完全或不完全冠脈閉塞。炎癥可刺激冠狀動脈粥樣斑塊不穩定而繼發急性冠脈綜合征[1-3]。研究表明，絕大多數急性冠脈綜合征患者血清炎癥標志物水平有所升高[4-5]。慢性炎癥在急性冠脈綜合征的發生發展中起著重要作用，不穩定性心絞痛的發生則表明炎癥反應在加劇[6-7]。實驗研究表明，不穩定的動脈粥樣硬化斑塊中有大量炎性細胞的浸潤，還釋放多種細胞因子參與其炎癥反應。C反應蛋白和血清淀粉樣蛋白A作為急性時相蛋白，可以反映不穩定斑塊和血栓的存在，并能夠提示發生心血管事件的概率將增高[8]。阿托伐他汀具有抗炎、抗氧化、改善血管內皮功能、抗血栓形成等非降脂作用。本研究通過對不穩定心絞痛患者C反應蛋白和血清淀粉樣蛋白A水平的觀察及不同劑量阿托伐他汀的干預，探討他汀類藥物對不穩定心絞痛患者抗炎作用及其與藥物劑量的關系，從而為不穩定心絞痛的他汀類藥物治療提供更多依據，為不穩定心絞痛的一級預防提供量化依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取我院2009年5月至2010年10月在心內科住院的不穩定心絞痛患者78例，男53例，女26例，年齡平均(59.3±12.7)歲。入院時經詳細詢問病史、體格檢查并完成心電圖、實驗室檢查、心臟彩超、冠狀動脈造影等。另外選取我院體檢的健康者13名，男性8名，女性5名，年齡平均(60.3±8.9)歲。將入選的78例患者隨機分為阿托伐他汀20 mg組(40例)和40 mg組(38例)。入選兩組患者年齡、性別、吸煙、血壓、心率等資料差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 診斷標準 所有患者的診斷均根據中華心血管分會制定的《不穩定型心絞痛診斷和治療建議》標準：(1)典型的心絞痛發作，壓榨性胸骨后疼痛，非勞力型心絞痛；(2)病情突然加重，表現為胸痛發作次數增加，持續時間延長，誘發心絞痛的活動閾值減低，按勞力性心絞痛分級(CCSCⅠ～Ⅳ)加重1級以上并至少達到Ⅲ級，硝酸甘油緩解癥狀的作用減弱，病程在兩個月之內；(3)心絞痛發生在安靜時候，硝酸甘油療效較差；(4)心絞痛發作時ST段抬高，肢體導聯≥1 mm，胸導聯≥2 mm，或者壓低≥1 mm；(5)檢測心肌梗死標志物正常。進行實驗前均停服降脂藥物兩周。

1.3 排除標準 重度心肺功能不全、心臟瓣膜病、重度休克者、重度心律失常；嚴重感染疾病者；心臟外科手術史、冠狀動脈介入手術史、心肌梗死史；肝、腎及造血系統等嚴重原發性疾病者；甲亢、胃及食管反流所致胸痛者；自身免疫性疾病；合并高血壓超過180/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；對本藥物過敏者。

1.4 治療方法 阿托伐他汀20 mg組在常規藥物治療基礎上加用阿托伐他汀鈣(商品名為阿樂，國藥準字H19990258，北京嘉林藥業股份有限公司)，每天1次。觀察14 d。阿托伐他汀40 mg組在常規藥物治療基礎上加用阿托伐他汀鈣(商品名為阿樂，國藥準字H19990258，北京嘉林藥業股份有限公司)，每天1次，觀察14 d。兩組在治療期間未使用其他降脂、抗炎及抗氧化藥物。根據患者病情變化行心電圖及心臟超聲檢查，測定各組患者肝腎功能、血糖、血常規等。

1.5 血脂及C反應蛋白的檢測 兩組患者分別于治療前及不同劑量阿托伐他汀藥物治療14 d后采集晨起空腹肘靜脈血5 ml，健康體檢者組采集清晨空腹靜脈血5 ml，用美國貝克曼庫爾特LX-20全自動生物化學分析儀檢測血脂及C反應蛋白值。

1.6 血清淀粉樣蛋白A的檢測 兩組患者分別于治療前及不同劑量阿托伐他汀藥物治療14 d后采集晨起空腹肘靜脈血5 ml，健康體檢者組采集清晨空腹靜脈血5 ml，待血液標本靜置凝結后3 000 rpm/min離心10 min后取血清。根據人類血清淀粉樣蛋白A試劑盒(購自武漢博士德公司)說明書，采用酶聯免疫吸附法檢測每個血清標本的血清淀粉樣蛋白A含量。

1.7 冠狀動脈造影評估 術前常規消毒鋪巾，患者平臥于手術臺。局麻后采取股動脈穿刺，插入導絲，注入肝素。在導絲指引下先將6F或7F的左冠狀動脈造影導管經動脈鞘管逆行緩慢送至主動脈弓，撤出導絲。透視下推送導管進入4 ml顯影劑進行顯影。冠狀動脈狹窄≥50%為有意義的病變。記錄每個患者的冠脈病變支數，包括左前降支、回旋支、右冠狀動脈。左主干病變患者算作兩支病變。

1.8 統計學方法 所有數據統計采用SPSS 13.0軟件處理,計量資料以均數±標準差(±s)表示，配對資料比較采用t檢驗，計數資料比較用χ2檢驗,以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 不同劑量阿托伐他汀治療后血脂水平變化 兩組患者均按照制定的試驗計劃，按時服藥并完成實驗。阿托伐他汀治療14 d之后，40 mg組血總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）較治療前顯著下降(P＜0.05)，并且40 mg組降低TC和LDL-C的作用強于20 mg組(P＜0.05)。20 mg組和40 mg組治療后血脂指標與健康對照組血脂指標差值相比，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和甘油三酯（TG）的差異無統計學意義(P＞0.05)，而TC和LDL-C的差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 不同劑量阿托伐他汀治療后血脂水平變化(mmol/L，±s)

表1 不同劑量阿托伐他汀治療后血脂水平變化(mmol/L，±s)

組別 例數 血脂TC TG LDL-C HDL-C 20 mg組治療前治療后40 mg組治療前治療后健康對照組40 5.21±0.32 5.08±0.45 1.71±0.14 1.67±0.16 3.21±0.28 3.19±0.24 1.21±0.16 1.23±0.34 38 13 5.27±0.38 4.71±0.42 4.73±0.32 1.72±0.12 1.67±0.22 1.63±0.12 3.21±0.23 2.86±0.26 2.86±0.25 1.23±0.19 1.22±0.15 1.34±0.18

2.2 不同劑量阿托伐他汀治療后血清淀粉樣蛋白A和C反應蛋白水平變化 兩個治療組患者用藥后14 d血清淀粉樣蛋白A均較治療前有所下降，40 mg組的下降幅度較大，兩組下降幅度值比較差異具有統計學意義(P＜0.05)。20 mg組和40 mg組在治療14 d時的血清淀粉樣蛋白A的水平與健康對照組的差值相比差異具有統計學意義(P＜0.05)。經過14 d的治療，兩組C反應蛋白均有所下降，40 mg組的下降幅度較大，兩組下降幅度值比較差異具有統計學意義(P＜0.05)。40 mg組的治療效果優于20 mg組，見表2。

表2 不同劑量阿托伐他汀治療后血清淀粉樣蛋白A和C-反應蛋白水平變化（±s）

表2 不同劑量阿托伐他汀治療后血清淀粉樣蛋白A和C-反應蛋白水平變化（±s）

組別 例數 血清淀粉樣蛋白A(ng/ml)C反應蛋白(mg/L)20 mg組治療前治療后40 mg組治療前治療后健康對照組40 3058±264 2598±286 7.08±0.36 4.95±0.48 38 13 3104±354 1752±262 954±48 7.06±0.52 3.87±0.33 1.9±0.28

2.3 治療前血清淀粉樣蛋白A和C反應蛋白水平與血脂的相關性 單因素相關分析顯示治療前血清粉樣蛋白A和血清TC、TG、LDL-C、HDL-C之間無線性相關性(r=0.168，P=0.451；r=-0.121，P=0.185；r=0.239，P=0.255；r=0.192，P=0.260)。單因素相關分析顯示治療前C反應蛋白和血清TC、TG、LDL-C、HDL-C之間不存在線性相關性(r=0.137，P=0.352；r=-0.092，P=0.155；r=0.268，P=0.109；r=0.225，P=0.092)。

2.4 血清淀粉樣蛋白A、C反應蛋白和不同冠脈病變支數的關系 不穩定心絞痛患者血清淀粉樣蛋白A、C反應蛋白和不同冠脈病變主要動脈狹窄支數組間差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

表3 血清淀粉樣蛋白A、C反應蛋白水平與冠脈支數的關系（±s）

表3 血清淀粉樣蛋白A、C反應蛋白水平與冠脈支數的關系（±s）

狹窄支數 例數 血清淀粉樣蛋白A(ng/ml)C反應蛋白(mg/L)健康對照組一支病變兩支病變三支病變13 24 35 19 954±48 3123±297 3085±243 3112±228 1.9±0.28 7.12±0.31 7.03±0.32 7.08±0.43

2.5 副作用 兩組患者均按照制定的試驗計劃，按時服藥并完成實驗。阿托伐他汀40 mg組中有1例出現便秘，有1例出現腹脹、食欲不振等消化道癥狀。繼續服藥后癥狀消失。其他患者未出現彌漫性肌痛、肌肉觸痛或無力、全身不適或發熱等癥狀，未見明顯的肝腎損害。

3 討 論

不穩定型心絞痛是急性冠脈綜合征的一種表現，其基本病理生理基礎為冠狀動脈粥樣斑塊破裂、血小板的激活與聚集，進而促進冠狀動脈微血栓的形成，導致冠狀動脈逐漸狹窄、心肌缺血缺氧逐漸加重。動脈斑塊的穩定性直接影響著病變危險程度，血管內皮的調節功能、抑制血小板聚集、抑制炎癥、改善血漿纖溶活性等功能以及C反應蛋白、血清淀粉樣蛋白A的水平也是斑塊穩定的重要影響因素[9]。不穩定型心絞痛患者的動脈內皮細胞受到嚴重的損傷。阿托伐他汀是羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（HMG-CoA）還原酶抑制劑，減少LDL-C合成，上調肝臟LDL受體基因表達，降低循環中LDL-C。阿托伐他汀除調脂外，還可以通過抑制斑塊內炎癥反應、改善血管內皮功能等而起到穩定斑塊、減少急性冠脈綜合征的發生[10]。

目前研究認為C反應蛋白是動脈粥樣硬化重要的炎癥標志物，它在正常人體中微量存在，可以反映全身炎癥反應程度的敏感指標[11]。近年來的研究表明，C反應蛋白本身還可以作為炎癥因子參與到動脈粥樣斑塊的形成中[12-13]。研究發現，C反應蛋白可以預測遠期心肌梗死并推測升高抗炎藥的劑量，可能對預防心血管事件有益，血清C反應蛋白濃度在判斷心絞痛和心肌梗死患者病情的穩定性及嚴重程度上具有重要的臨床價值[15]。本研究結果顯示，不穩定心絞痛患者血清C反應蛋白較健康對照組明顯升高，這也提示血清高C反應蛋白水平與炎癥的程度存在關系。經過14 d的阿托伐他汀治療，兩組C反應蛋白均有所下降，40 mg組的下降幅度較大，兩組下降幅度值相比差異具有統計學意義。40 mg組的治療效果優于20 mg組。將治療前患者C反應蛋白和血脂各項指標做單因素線性回歸分析顯示，治療前C反應蛋白和血清TC、TG、LDL-C、HDL-C之間不存在線性相關性。不穩定心絞痛患者C反應蛋白和不同冠脈病變主要動脈狹窄支數組間差異均無統計學意義。

血清淀粉樣蛋白A是一種小分子載脂蛋白，主要來源于肝臟，在肝外細胞中也有表達。血清淀粉樣蛋白A作為一種炎癥標志物，在正常條件下值為0～0.78 mg/ml，但它在炎癥發生時可以增高1 000倍以上。Johnson等[14]做的婦女缺血癥狀評估研究顯示，血清淀粉樣蛋白A類似高敏C反應蛋白與心血管事件存在獨立、強烈的關聯。血清淀粉樣蛋白A可作為冠心病的獨立危險因素，對預測3年心血管事件發生率敏感度高。本研究中不穩定心絞痛患者血清淀粉樣蛋白A濃度明顯升高表明在不穩定心絞痛患者體內存在有一定程度的炎癥狀態。在不穩定心絞痛患者中血清淀粉樣蛋白A水平與冠狀動脈病變支數無相關性，提示血清淀粉樣蛋白A水平反映冠狀動脈斑塊的不穩定性或炎癥狀態。本研究結果顯示，20 mg常規阿托伐他汀短期治療后，血脂各項指標改善無統計學意義(P＞0.05)。而治療后血清淀粉樣蛋白A水平明顯下降(P＜0.05)。40mg大劑量組治療后血脂相關指標和血清淀粉樣蛋白A均明顯降低(P＜0.05)。不穩定心絞痛患者應用較大劑量阿托伐他汀比常規治療劑量能夠顯著降低血清淀粉樣蛋白A、LDL-C、TC的水平，這表明大劑量的阿托伐他汀具有顯著的降脂和抑制炎癥的作用，這可使得較大劑量阿托伐他汀之后對不穩定心絞痛患者預后有積極作用。

他汀類藥物抑制炎癥等血管保護作用得到了許多臨床試驗的支持[16-17]。本研究中兩組患者對阿托伐他汀治療無特殊不良反應，兩種劑量治療期間未出現嚴重不適。40 mg較大劑量短期治療，患者耐受較好，安全。因此，我們推薦不穩定心絞痛患者在早期應當使用較大劑量的阿托伐他汀進行降脂和抗炎治療。

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