恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化36例兩年療效觀察

延安大學附屬醫院感染科（延安716000） 王 臺

乙型肝炎肝硬化失代償期屬于肝病晚期，并發癥較多，預后差，患者5年累計生存率僅為14%，未經治療者中位生存時間僅1.6年［1］。乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）是導致肝組織持續受損，逐步發展為肝硬化、原發性肝癌并使病情進一步加重的根本原因。因此，當前指南推薦在綜合內科治療基礎上加用抗病毒藥物治療［2，3］。新一代核苷類似物恩替卡韋具有高效抗病毒、高基因耐藥屏障、副作用小等臨床優點，國內外文獻報道其治療慢性乙型肝炎患者有很好的臨床療效［4，5］。我科于2007年10月至2008年6月應用恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化36例，觀察兩年臨床療效，現分析報告如下。

資料與方法

1 臨床資料 選擇我科乙型肝炎肝硬化失代償期患者71例，所有病例按照入院先后順序分為治療組和對照組。其中治療組36例（男20例，女16例），年齡42～58歲，平均53.5±5.2歲；對照組35例（男19例，女16例），年齡41～59歲，平均53.1±5.1歲。診斷均符合2005年12月制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的標準［6］。所有患者 HBsAg、抗－HBC均陽性，血清HBeAg陽性30例，血清HBeAg陰性41例，血清 HBV－DNA均陽性（＞103拷貝／L），均未用過核苷類似物抗病毒治療。Child－Pugh分級：B級43例，C級28例，并剔除合并其他病毒感染、其他原因引起的肝硬化（如酒精性肝病、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病等）肝細胞癌及6個月內使用過其他抗病毒藥或免疫調節劑的患者。兩組患者ALT、ALB、TBil、PTA、child－pugh等檢測比較，均具有可比性（P＞0.05）。

2 治療方法 對照組根據病情需要給予休息、合理飲食、保肝退黃、血漿、蛋白支持、利尿、抗感染等內科綜合治療。治療組在此基礎上均給予恩替卡韋0.5mg口服，1次／d，持續治療2年。

3 觀察指標 采用全自動生化分析儀測定肝功能；采用全自動血凝儀測定凝血酶原時間（PT）；采用ELISA法測定HBV標志物；采用熒光定量PCR法檢測HBVDNA（上海科華生物公司，檢測下限為1000Copies／ml）。

4 統計學處理 應用SPSS12.0統計學軟件包對計量資料進行t檢驗，以P＜0.05為有顯著性差異，P＜0.01為有極顯著性差異 。

結 果

1 臨床療效 治療組2例死亡，34例存活，在存活的34例中，有1例在3個月時發生上消化道出血，1例在5個月時發生肝性腦病而再次住院治療后均治愈出院。其余32例患者在治療3個月時癥狀體征明顯改善，腹水消失，黃疸下降，血清白蛋白升高，肝功能改善，治療兩年時所有患者肝腎功能均基本正常；對照組14例死亡，21例存活，存活21例中有11例曾因消化道出血或肝性腦病、肝腎綜合征而再次住院治療后病情穩定出院。其余10例病情相對穩定，但腹水消失，黃疸下降，血清白蛋白升高，肝功能各項指標等方面未見明顯改善，治療兩年時所有存活患者肝功能仍明顯異常。

2 兩組生化指標和HBVDNA變化情況 見表1～2。兩組經治療6個月后 ALT、TBIL、Child－Pugh評分明顯降低，且治療組較對照組更為明顯（P＜0.05）；ALB、PTA 明顯升高，尤以治療組明顯（P＜0.05）。HBVDNA陰轉率治療組明顯高于對照組（P＜0.05）。

表1 治療組治療前后生化指標、PTA、Child－Pugh評分及HBVDNA轉陰率變化（ˉx±s）

表2 對照組治療前后生化指標、PTA、Child－Pugh評分及HBVDNA轉陰率變化（ˉx±s）

3 安全性分析 本組無因藥物副作用而終止治療。

討 論

對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者，不論其血清轉氨酶（ALT）水平，HBVDNA載量或HBeAg狀態如何，均建議給予口服核苷（酸）類似物抗病毒治療［7，.8］。通過抗病毒治療可以挽救殘存肝細胞，改善生化指標及病毒學指標，延緩甚至逆轉肝纖維化，從而改善生活質量，延長生存時間，延緩甚至避免肝功能衰竭及肝細胞癌的發生。

臨床實踐已證實，拉米夫定治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者可有效抑制HBVDNA復制，改善Child－Pugh積分，減少肝癌發生率，提高患者生活質量［9］。然而，失代償期乙型肝炎肝硬化患者拉米夫定治療起效緩慢，在開始治療3～6個月時間內可能觀察不到明顯的治療獲益［10，11］。且長期治療耐藥風險較大，部分患者可因耐藥導致肝炎復發，甚至死亡［12］。對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者，要求選擇強而快，且低耐藥的抗病毒藥物。與恩替卡韋比較，拉米夫定抗病毒活性弱，且耐藥發生率高，目前已不推薦為一線用藥［1，2］。

現已證實，HBV持續復制是造成肝炎反復活動的主要原因。抑制病毒可能使病變靜息而終止其繼續發展［13］。恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，在體內通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，而后與HBV－DNA多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷竟爭，抑制乙肝病毒多聚酶形成，HBV－DNA正鏈的合成，作用全面而強大［14］。恩替卡韋具有很強的抑制HBV復制的作用［15］，恩替卡韋基因耐藥屏障高［16］，必須3個或3個以上的位點同時突變才可能產生耐藥，其在臨床上具有高效抗病毒、耐藥性發生率低、服用方便、無明顯毒副作用的優點。

本組結果證實，恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者兩年，在病毒學和生化指標上均取得良好的療效。由于本組病例樣本數相對較少，抗病毒治療時間較短，耐藥變異、藥物安全性、長期療效等問題有待于進一步觀察。

［1］ Jongh FE，Jan ssen HL，De Man RA，et al.Survival and prognostic lndicators in nepatitis B surface antigen－posi－tive cirrnosis of the liver［J］.Gastrorenterology，1992，103（5）：1630－1635.

［2］ Lok ASF，McMahon BJ.Chronic hepatitis B：Update 2009［J］.Hepatology，2009，50（3）：1－36.

［3］ European Association for the study of the liver.EASL clinical practice guidelines：management of chronic hepatitis B［J］.J Hepatol，2009，50（1）：227－242.

［4］ Lok AS，Mcmahon BJ.AASLD practice guidelines：chronic hepatitis B［J］.Hepatology，2007，45（2）：507－539.

［5］ 羅洪彬，胡中偉，郭家偉.恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化48周療效觀察［J］.實用肝臟病雜志，2009，12（2）：121－123.

［6］ 中華醫學會肝臟學分會、感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南［J］.中華內科雜志，2006，45（2）：162－170.

［7］ Lok ASF，McMahon BJ.Chronic hepatitis B：update 2009［J］.Hepatology，2009，50（3）：1－36.

［8］ European association for the study of the liver.EASL clinical practice guidelines：Managememnt of chronic hepatitis B［J］.J Hepatol，2009，50（1）：227－242.

［9］ Liaw YF，sung jj，Chow WC，et al.Lamivdine for patient，witn chronic hepatitis B and advanced liver disease［J］.N Engl Med，2004，351（7）：1521－1531.

［10］ Tseng PL，Lu SN，Tung HD，et al.Determianants of early mortality and benefits of lanivudine therapy in patients with hepatitis B virus－related decompensated liver cirrnosis［J］.J Viral Nepat，2005，12（4）：386－392.

［11］ Fung SK，Lok AS.Management of patients with hepatitis B rirus－indnced cirrhosis［J］.J Hepatol，2005，42（1）：554－564.

［12］ Zhang FK.Lamivudine treatment of decompensated hepatitis B virus－related cirrnosis［J］.Hepatobiliary Panerent Dis Lnt，2006，5（1）：10－15.

［13］ 中華肝臟病雜志編輯部.慢性乙型肝炎抗病毒治療重在規范：口服核苷類藥的治療應用原則［J］.中華肝臟病雜志，2008，16（5）：335－340.

［14］ 王景葉，馬玉萍.恩替卡韋聯合苦參素片治療慢性乙型肝肝炎［J］.陜西醫學雜志，2009，38（10）：1365－1367.

［15］ Shawt，Locarnini S.Entecavir for the treatment of chronic nepatitis B［J］.Rev Anti Infect Ther，2004，2（6）：853－871.

［16］ Locarnini S.慢性乙型肝炎抗病毒耐藥及處理［J］.肝臟，2007，8（3）：9－11.