自適應樣本量調整中Fisher合并P值法和傳統檢驗法的模擬比較

王素珍,孟維靜,呂軍城,石福艷,夏結來

0 引言

樣本量調整是臨床試驗自適應設計的一個熱點問題，樣本量調整的方法有很多，目前關注最多的是兩階段自適應設計的樣本量調整。而在兩階段樣本量調整中，又包括根據第一階段的合并方差S21進行樣本量調整、根據第一階段的組間差值進行調整以及同時根據S21和進行調整等，本文主要研究根據S21和進行樣本量調整時數據的分析方法。

第一階段完成后，在盲態或揭盲狀態下進行期中分析[1]，利用新得到的組間差值來代替最初設計的有臨床意義的差值δ、新得到的合并方差代替原計劃的方差重新計算樣本量，受到很多統計學家的推崇[2-6]，本研究采用兩階段設計方法設計一安慰劑對照的臨床試驗，在揭盲狀態下對樣本量進行調整，借助蒙特-卡羅（Monte Carlo）計算機模擬方法[7]，采用SAS軟件[8]模擬樣本量調整中的兩個階段。第一階段結束后估算組間差值以及近似方差并據此重新計算樣本量，完成第二階段的試驗模擬，第二階段結束后采用合并P值法分析全部數據，并與傳統檢驗方法相比較，以探討合并P值法對樣本量調整后Ⅰ型錯誤和檢驗效能的影響，為兩階段設計在臨床試驗中的應用提供參考依據。

1 方法及設計

1.1 揭盲狀態下利用δ和調整樣本量的方法

假定有一研究某降壓藥療效的安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，具有A，B兩個處理組，分別接受治療藥物A和B，主要終點指標是仰臥舒張壓SDBP（Supine diastolic blood pressure，單位mmHG）。現采用兩階段自適應設計方法設計該試驗，即在試驗進行中調整樣本量[9～11]，同時觀察藥物療效。由常識知A，B兩個處理組的療效均服從正態分布，根據先前的試驗，預先估計處理組和安慰劑組的共同方差為，兩組之間有臨床有意義的處理差別為δ。由此可以計算在Ⅰ型錯誤概率α、檢驗效能1-β下試驗所需的樣本量N。初始方案中的第一階段每組樣本量為n1，即從總樣本中取出一部分n1作為第一階段樣本進行試驗，試驗完成后在揭盲狀態下計算組間差值δ以及合并方差

，據此重新計算整個試驗的樣本量Nrecalc，然后進行第二階段的試驗，第二階段的樣本量為重計算所得樣本量減去第一階段的樣本量，即n=Nrecalc-n1。

1.2 模擬設計

由前面的假定已知A，B兩個處理組的組間差值δ，共同的方差，現假定藥物組A和安慰劑組B對應的主要療效分別具有均值ux、uy，則模擬過程如下：應用SAS隨機數函數rannor分別產生均值ux方差和均值uy方差的兩組隨機數各n1個，作為第一階段的樣本量。此處的為第一階段的方差，此值可設置與相等或略有不等。第一階段完成后，利用2n1個樣本做期中分析，計算A，B兩個處理組的組間差值以及合并方差，根據和重新計算樣本量，模擬產生第二個階段的數據。對上述兩個階段分別進行方差分析和合并P值法進行檢驗，其中方差分析法是對兩個階段的合并數據進行檢驗，而合并P值法則是對兩個階段分別做方差分析，然后將兩個階段得到的P值合并。不斷改變n1的值，重復上述模擬試驗。在既定的參數設置下，程序每循環一次對一個樣本量為N的樣本完成一次兩階段模擬，也即對一個樣本量為n1的樣本完成一次第一階段模擬，兩組的組間差為0時計算Ⅰ型錯誤，為某一固定值時計算檢驗效能對每一個既定的兩階段過程循環10000次計算Ⅰ型錯誤，5000次循環計算檢驗效能。n1從5開始，每次增加5個，直到達到總樣本量的80%。

2 結果

根據前面假定的研究某降壓藥臨床試驗例子產生模擬數據，先前研究得到的兩組SDBP與基線相比平均舒張壓下降的差值δ=3，方差=64，在Ⅰ型錯誤α=0.05時，獲得1-β=0.9的檢驗效能所需的最初樣本量為151例，簡單起見取150例，即N=150，從中取一定比例的樣本量n1=πN模擬第一階段試驗。第一階段的組間效應即是兩組SDBP與基線相比平均舒張壓下降值的差值，此值與最初設定值相同，即3mmHG，第一階段的方差與最初設置的不同，設為=92=81，據此產生第一階段模擬數據。由模擬數據計算出組間均值差的估計值，以及第一階段的合并方差，并根據1j和重新估算樣本量，進行第二階段的試驗，第二階段的模擬數據根據和產生。在 δ1j=0時，計算Ⅰ型錯誤，而在δ1j=3mmHG計算檢驗效能。在不斷變化第一階段樣本量的條件下，比較方差分析法和合并P值法的Ⅰ型錯誤和檢驗效能。對每一個既定的樣本量完成10000次循環計算Ⅰ型錯誤，5000次循環計算檢驗效能。所得結果如表1和表2所示。其中N_ips為第一階段樣本量，MeanNr和MedNr分別為10000或5000次重計算的樣本量的均值和中位數，MeanN2和MedN2分別為第二階段樣本量的均值和中位數。表1中最右側的兩列分別對應方差分析法和合并P值法的Ⅰ型錯誤；表2中最右側的兩列則分別對應兩種方法的檢驗效能。

由表1可以看出，調整后樣本量的均值比最初預設的樣本量要大。這是因為在模擬Ⅰ型錯誤時，假定兩組間的均值差為0，此時在第一階段完成后，計算得到的兩組間差值會很小，因此重計算的樣本量較大。當第一階段樣本量較小時，比如小于70（約為最初設計樣本量的一半左右）時，方差分析法的Ⅰ型錯誤明顯高于合并P值法，而第一階段樣本量高于70時，方差分析法的Ⅰ型錯誤逐漸減小，沒有出現大于名義檢驗水準0.05的情況；而合并P值法的Ⅰ型錯誤卻還出現大于0.05的情況。這似乎告訴我們，當采用IPS方差及觀測到的組間差值進行樣本量調整時，如果第一階段的樣本量較小，比如小于最初計劃樣本量的一半時，則應采用合并P值法對兩階段數據分別分析；而在第一階段樣本量大于計劃樣本量的一半時，可采用方差分析分析兩階段的合并數據。然而，從表2的檢驗效能比較中卻發現，在樣本量較小時，合并P值法的檢驗效能遠低于方差分析法的檢驗效能，比如當第一階段樣本量為20時，方差分析法的效能為0.828，但合并P值法的檢驗效能卻只有0.682，離預期的檢驗效能相差太遠，因此我們只根據Ⅰ型錯誤就斷定IPS樣本量較小時應采用合并P值法來分析數據是不合理的。

表2 方差分析法和合并P值法在不同IPS樣本量時的檢驗效能

3 討論

自適應樣本量調整中，Ⅰ型錯誤的膨脹一直為人們所關注[1，4]。綜合本文中兩種方法的Ⅰ型錯誤和檢驗效能，可以得出這樣的結論：當采用第一階段方差及觀測到的組間差值進行樣本量調整時，第一階段的樣本量不能小于計劃樣本量的1/3，在此為50例，若小于計劃樣本量的1/3，則無論采用傳統的統計方法還是采用合并P值法，都很難在控制Ⅰ型錯誤和保證檢驗效能之間達成較好的平衡，因為此時如果采用方差分析法，則Ⅰ型錯誤過大；采用合并P值法，Ⅰ型錯誤略有增大，但是檢驗效能過低。當第一階段樣本量大于計劃樣本量的1/3而小于計劃樣本量的一半時，應選擇合并P值法，此時雖然檢驗效能有所降低，但是可保證Ⅰ型錯誤不增大。而當第一階段樣本量超過計劃樣本量的一半時，則應采用方差分析法分析兩個階段的合并數據，此時既有較高的效能，又能防止Ⅰ型錯誤的增大。

樣本量調整中不增大Ⅰ型錯誤，不僅與藥物審批要求[17]相一致，而且節約了成本，保證了試驗的可行性。在樣本量調整過程中，合理的選擇檢驗方法，是保證試驗成功的關鍵因素之一。本文給出了不同樣本量時檢驗方法的選擇途徑。另外，在模擬中還有兩個隨機數，即調整后的樣本量Nrecalc和第二階段的樣本量n2，這兩個值同樣對Ⅰ型錯誤和檢驗效能有影響。由于樣本的隨機性，有時根據第一階段數據得出的很小，而很大，使得重計算的樣本量非常大；有時得出的很大，而很小，重計算的樣本量就會很小。當重計算的樣本量很小時，可以按照Birkett和Day[13]的規限制則，取重計算的樣本量不小于第一階段的樣本量；但是當重計算的樣本量很大時，按照Birkett和Day的規則，應該取重計算樣本量和第一階段樣本量中的較大者，這會使得重計算的樣本量相當大，有的甚至到了上萬例，使得第二階段的臨床試驗變得根本不現實。這無論對臨床試驗的申辦方還是研究者，都是難以接受的。重計算樣本量的目的就是為了節約成本，在用最少樣本的情況下得出最準確可靠的結論。如果重計算的樣本量大于原計劃樣本量的4倍，應即視之為異常值。為了防止異常值的出現，應該對第一階段設計有效或無效停止的邊界，比如，可以按照檢驗效能做出規定：如果條件效能至少為60%的話，則增加樣本量，否則的話，就宣布無效停止；也可以按照第一階段檢驗所得的P值做出規定，當P值小于或大于某一臨界值時，宣布試驗有效或無效，及時停止試驗，這樣可以避免因出現異常大的樣本量調整值而導致試驗無法進行。

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