復方丹參注射液治療硬膜下出血的效果及其對腦脊液白細胞介素6的影響

黎志迪 宋同均 王士強 黃漢文 劉裕浩

廣州醫學院附屬深圳沙井人民醫院神經外科，廣東 深圳 518104

近年來，隨著對硬膜下出血發病機制的深入研究，發現急性硬膜下出血（acute subdural hemorrhage，ASDH）的病理過程與炎性細胞因子關系密切。越來越多的研究認為ASDH患者白細胞介素6（IL-6）升高，且IL-6水平與腦部損傷程度存在正相關[1-3]。本研究對急性硬膜下出血的34例患者給予復方丹參注射液作為輔助進行藥物干預治療，并以30例常規治療患者作為對照組，同時檢測治療前后患者腦脊液IL-6的水平變化，初步探討復方丹參注射液輔助治療ASDH的藥理學機制。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院神經外科2011年12月～2012年3月收治的64例顱腦損傷致硬膜下出血患者。男39例，女25例；年齡18～70 歲，平均（44.1±5.4）歲。64 例患者均伴有腦挫裂傷，其中車禍傷37例，墜落傷20例，暴力擊傷7例，均于傷后24 h入院。納入標準：①顱腦CT掃描均發現原發和（或）繼發性腦損傷，未合并休克和脊髓損傷，無既往神經系統疾病和腦外傷史者；②格拉斯哥（Glasgow）評分≥7分者。64例患者中排除合并腦內血腫、其他臟器或部位嚴重損傷的患者，合并肝腎和造血系統疾病及符合手術指征而行血腫清除術者。所有患者治療方案均經醫院倫理委員會通過，且患者與家屬知情同意。將64例患者分為觀察組與對照組，觀察組34例，對照組30例，兩組患者在年齡、性別、病情程度及Glasgow評分方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者入院后均給予常規對癥治療，主要包括保持呼吸道通暢、脫水、止血、制酸、營養腦神經及對癥治療。觀察組在常規治療基礎上入院后3 d開始加用復方丹參注射液（上海華源長富藥業有限公司，批號Z20028020）10 mL溶于250 mL生理鹽水靜脈滴注，2次/d，2周為1個療程。對比兩組用藥后3 d、1周、2周等時點血腫大小、IL-6水平變化情況及2周后腦水腫改善情況。

1.3 觀察指標及療效評定標準

1.3.1 臨床療效 采用顱內血腫吸收情況和腦水腫改善情況進行療效評價：顱內血腫按照多田公式計算出血量；腦水腫根據顱腦CT掃描分為顯效、有效、無效。顯效：腦水腫范圍較用藥前減少75%以上；有效：腦水腫范圍較用藥前減少25%～75%；無效：腦水腫范圍較用藥前減少25%以下。

1.3.2 腦脊液IL-6水平 急性硬膜下出血患者均在入院后3 h內、治療后3 d、2周和3周行腰椎穿刺抽取腦脊液-20℃保存待測，采用Model 680型酶標儀（Bio-rad，USA）利用ELISA法（試劑盒由南京建成生物工程公司提供）測定。

1.4 統計學方法

所有數據經SPSS 16.0統計軟件進行統計學處理，計量資料以均數±標準差（）表示，組間均數比較采用t檢驗，計數療效比較采用成組設計兩樣本比較的秩和檢驗，選用Z統計量，構成比的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組不同治療時間點血腫吸收情況比較

不同組別患者不同治療時間點硬膜下血腫吸收情況比較結果顯示，隨著治療時間的延長，兩組血腫均呈現明顯階梯式逐漸縮小；用藥3 d后，兩組血腫大小比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但用藥1周后，觀察組血腫明顯小于觀察組，差異有統計學意義，治療2周后，兩組血腫差異更為明顯，提示，觀察組較之對照組血腫消退速度更快。見表1。

2.2 兩組不同治療時間點腦脊液IL-6水平變化比較

治療3 d后，兩組患者IL-6水平達到峰值，3 d后伴隨治療時間的延長，腦脊液IL-6變化水平與血腫消退情況保持同步，均呈逐漸下降趨勢。治療開始后各個時間點觀察組IL-6水平均低于對照組，且差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組腦水腫改善情況比較

治療2周后觀察組與對照組腦水腫療效構成不同（P＜0.05），觀察組顯效率（50.0%）和總體有效率（85.3%）均高于對照組水平（30.0%、60.0%）。見表 3。

3 討論

急性顱腦損傷后，大量炎性細胞浸潤和激活，細胞外Ca2+大量進入細胞內而致使細胞內Ca2+超載，血管通透性增高，使血漿內大分子物質和水大量滲透到腦組織內，而發生血腫和繼發性腦水腫。因此，炎性因子與繼發性腦損傷關聯密切，適量的炎性細胞因子對顱腦損傷具有保護作用，但應激過量產生則可加重炎癥反應[4-5]。不少學者認為炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6的過度表達而介導一系列的病理生理反應是加重繼發性腦損傷的重要原因[6-7]。其中，其中，IL-6在炎癥調節和免疫反應中處于中心地位，它既是中樞神經系統調節機體損傷和防御的重要因子，又可以介導炎性反應導致腦細胞損傷，甚至死亡[8]；同時，IL-6可直接作用于血管內皮，增加血管通透性。IL-6含量與顱腦損傷程度呈正相關，正常情況下，腦脊液中IL-6含量極少，病理情況下主要源自中樞神經的星形細胞小膠質細胞、神經元和巨噬細胞等受損時誘導出現的應激性分泌增高[9]，它在腦組織超表達會介導一系列的病理生理反應，活化炎癥細胞進一步破壞血腦屏障，加重腦水腫，促使神經元變性[10]。

腦血腫、腦水腫等病理改變屬于中醫血瘀證范疇。丹參是臨床上著名的活血化瘀、改善微循環藥物，丹參主要成分是丹參素、丹參酮、磺酸鈉，具有降血脂、降低血液黏滯度、擴張血管、抑制血小板聚集核釋放、抗血栓形成和改善微循環、修復損傷的血管內皮細胞等多種藥物學功效。復方丹參注射液是Ca2+通道阻滯劑，能夠抑制神經細胞Ca2+內流及脂質過氧化物的產生，降低血管通透性，緩解腦血管痙攣，減輕細胞損傷和血管內皮損傷，從而有效地減輕腦水腫程度[11]；同時復方丹參具有抑制脂質過氧化反應，阻止由花生四烯酸的中間體脂質過氧化物引起的氧化性神經細胞損害，通過抑制該氧化應激反應，減少由內毒素誘導的IL-6、IL-8、TNF-α生成，從而降低內皮素（ET）、血栓素（TXA）含量，減輕血液黏稠度，改善微循和缺氧引起的血管內皮損傷，抑制炎癥反應和細胞凋亡[12]。王小梅等[13]觀察丹參注射液對2型糖尿病腎病患者血液IL-6、IL-8和TNF-α水平的影響，發現丹參注射液治療組三種細胞因子較之對照組下降更為明顯，治療2型糖尿病腎病效果更為顯著，臨床療效可能與丹參注射液能調節炎性因子有關。馬宇虹[14]對服用復方丹參滴丸對血清TNF-α、MMP-9及IL-6的水平的影響與心肌梗死患者預后的關系進行了研究，結果提示復方丹參滴丸可能通過抑制及IL-6的水平而發揮抗炎、穩定斑塊作用而改善預后。

表1 兩組不同治療時間點血腫吸收情況比較（，mL）

注：*表示均與上一時間點比較

組別 例數 治療前 治療3 d *t值 P值 治療1周 *t值P值 治療2周 *t值 P值觀察組對照組t值P值343026.12±8.5626.09±9.060.0140.98922.13±7.5824.37±8.35-1.1180.2682.035-0.7650.0460.44717.14±7.4522.11±8.86-2.4110.019-2.738-1.0170.0080.3138.25±3.5416.22±6.45-6.0160-6.285-2.94400.004

表2 兩組不同治療時間點腦脊液IL-6水平變化比較（，ng/L）

表2 兩組不同治療時間點腦脊液IL-6水平變化比較（，ng/L）

注：*表示均與上一時間點比較

組別 例數 治療前 治療3 d *t值 P值 治療1周 *t值P值 治療2周 *t值 P值觀察組對照組t值P值34302218.22±418.652375.12±485.54-1.3700.1923605.14±526.753904.72±645.18-2.0180.04812.01910.376002276.16±316.853126.12±429.29-8.9120-12.606-5.5030058.32±16.76152.19±45.54-10.6940-4.003-37.73200

表3 兩組腦水腫改善情況比較[n（%）]

本研究發現，除急性期、亞急性期患者腦脊液IL-6出現一過性上升外（可能與機體的應激保護機制有關），IL-6的下降水平基本上同步于硬膜下血腫吸收情況；本研究通過對急性硬膜下出血患者進行復方丹參注射液的藥物干預，發現復方丹參注射液結合常規治療急性硬膜下出血較之常規治療能更有效地降低腦水腫和促進血腫吸收，結合其他學者研究結果，筆者認為復方丹參注射液對ASDH患者的藥物干預作用部分源于該藥能下調炎性細胞因子的產生、抑制炎癥反應的作用，至于該機制在血腫吸收和腦水腫消退中的作用強度及傳導機制，有待進一步深入研究。

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