左旋西替利嗪二鹽酸鹽合成工藝的優(yōu)化

徐小軍，尤慶亮，趙蒙蒙，喻宗沅

(湖北省化學(xué)研究院，湖北 武漢 430074)

左旋西替利嗪二鹽酸鹽(Ⅵ)是一種高效、安全的抗過(guò)敏藥物,也是一種高選擇性外周H1受體拮抗劑，2001年2月首次在德國(guó)上市，在三大抗過(guò)敏藥物中最安全、適用范圍最廣，作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24 h,起效劑量低，是FDA認(rèn)可的可以安全用于孕婦的抗過(guò)敏藥物。與西替利嗪二鹽酸鹽相比，具有無(wú)嗜睡、無(wú)鎮(zhèn)靜作用等突出優(yōu)點(diǎn)。

Corey等[1]以左旋4-氯二苯甲胺為原料，用N,N-二氯乙基-4-甲基苯磺酰胺構(gòu)建哌嗪環(huán)，得到左旋1-N-單對(duì)氯二苯甲基-4-N-對(duì)甲苯磺酰基哌嗪，再與HBr/冰醋酸和苯酚反應(yīng)，除去對(duì)甲苯磺酰保護(hù)基，得到高光學(xué)純度的左旋4-氯二苯甲基哌嗪，收率為59%，該方法需用大量的溶劑萃取以除去粗品中的苯酚衍生物。王玉玲等[2]優(yōu)化了反應(yīng)條件，以對(duì)羥基苯甲酸代替苯酚，到反應(yīng)終點(diǎn)時(shí)，直接將反應(yīng)混合物傾入水中，經(jīng)過(guò)濾除去對(duì)羥基苯甲酸的衍生物，可得到高光學(xué)純度的左旋4-氯二苯甲基哌嗪，收率為62%；左旋4-氯二苯甲基哌嗪與2-(2′-氯乙氧基)乙酰胺反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺，再經(jīng)水解得到目標(biāo)化合物左旋西替利嗪。Rajan等[3]用N,N-二氯乙基-4-甲氧基苯磺酰胺代替N,N-二氯乙基-4-甲基苯磺酰胺，不需添加對(duì)羥基苯甲酸，形成哌嗪環(huán)后去保護(hù)基條件比較溫和，簡(jiǎn)化了操作程序，左旋4-氯二苯甲基哌嗪純度可達(dá)99%，產(chǎn)率84.2%。

作者參照文獻(xiàn)[2～5]，以L-(+)-酒石酸為拆分劑對(duì)4-氯二苯甲胺(Ⅰ)進(jìn)行拆分，制得左旋4-氯二苯甲胺(Ⅱ)；再參照文獻(xiàn)[3]的方法以N，N-二氯乙基-4-甲氧基苯磺酰胺與化合物Ⅱ反應(yīng)，得到左旋4-氯二苯甲基哌嗪(Ⅳ)；左旋4-氯二苯甲基哌嗪乙醇(Ⅴ)、左旋西替利嗪二鹽酸鹽(Ⅵ)的縮合和成鹽反應(yīng)參照文獻(xiàn)[2～7]進(jìn)行，其合成路線見(jiàn)圖1。

圖1 左旋西替利嗪二鹽酸鹽的合成路線

其中，N,N-二氯乙基-4-甲氧基苯磺酰胺的合成路線如下：

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

集熱式磁力攪拌器；SHZ-D(Ⅲ)型循環(huán)水式真空泵；DZ-1BC型真空干燥箱；電子天平(精確度0.01 g)；PTHW型電熱套；RE52CS型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；Prostar230型高效液相色譜儀，美國(guó)Varian公司；254 nm紫外分光儀；核磁共振波譜儀，德國(guó)Bruker公司；SGWX-4型顯微熔點(diǎn)儀；NEXUS 470型傅立葉紅外分光光度儀，美國(guó)Nicolet公司；旋光儀，上海亞榮生化儀器廠。

1.2 方法

1.2.1 目標(biāo)化合物的合成

(1)左旋4-氯二苯甲胺(Ⅱ)的合成

取6.4 g(0.043 mol)L-(+)-酒石酸溶于30 mL水中，攪拌下加入9.0 g(0.041 mol)混旋4-氯二苯甲胺鹽酸鹽(NaOH中和去除鹽酸)，攪拌加熱至全溶后冷至常溫，有白色固體析出，抽濾，水洗；在濾餅中加入90 mL水、2.5 g活性炭，加熱攪拌回流1 h，冷至80 ℃，過(guò)濾，濾液冷卻至室溫，抽濾；濾餅再用水重結(jié)晶，抽濾，轉(zhuǎn)入燒瓶，加30 mL水?dāng)嚢璩蓾{狀，冷卻下滴加5 mL 30% NaOH水溶液，繼續(xù)攪拌約2 h；轉(zhuǎn)入分液漏斗中；用30 mL石油醚萃取3次，油層用飽和食鹽水洗滌后加無(wú)水Na2SO4干燥過(guò)夜，濾去Na2SO4，蒸出石油醚，即得化合物Ⅱ。

(2)左旋[4-(-氯苯基)苯甲基]-4-[(4-苯甲氧基)磺酰]哌嗪(Ⅲ)的合成

取30.0 gN,N-二異丙胺、13.0 gN,N-二氯乙基-4-甲氧基苯磺酰胺、8.1 g化合物Ⅱ置于500 mL燒瓶中，升溫至127 ℃，回流10 h，反應(yīng)完畢，降溫至80～90 ℃，加入30 mL甲醇，再降溫至0～5 ℃，繼續(xù)攪拌30～60 min，抽濾，濾餅用10 mL甲醇洗滌，將甲醇蒸去一半后冷卻結(jié)晶，50～60 ℃真空干燥，即得化合物Ⅲ。

隨著高校教育事業(yè)的迅速發(fā)展，高校畢業(yè)生每年都在不斷增長(zhǎng)，高校培養(yǎng)出的優(yōu)秀畢業(yè)生正在走向社會(huì)，越來(lái)越多的高校教師順應(yīng)市場(chǎng)的需求也出現(xiàn)人才流動(dòng)，教師在工作中取得的科研成果也正在被轉(zhuǎn)化成產(chǎn)能應(yīng)用到社會(huì)的各個(gè)領(lǐng)域。高校檔案館在這場(chǎng)變革中應(yīng)該積極發(fā)揮檔案館的作用，不能停留在傳統(tǒng)的服務(wù)功能上，而要提升創(chuàng)新服務(wù)的能力，不斷滿足師生對(duì)高校檔案資源的新需求，實(shí)現(xiàn)高校檔案館更高的服務(wù)價(jià)值。

(3)左旋4-氯二苯甲基哌嗪(Ⅳ)的合成

將10.0 g化合物Ⅲ緩慢地加到飽和HCl的冰醋酸中，加熱至70～75 ℃，反應(yīng)3 h后，冷至25～35 ℃，加水52 g，攪拌15～20 min，反應(yīng)混合物用甲苯(2×30 mL)洗滌，將水層冷卻至0～5 ℃，用40%的NaOH溶液調(diào)水層pH值至11～12，用甲苯(2×30 mL)萃取有機(jī)層，用純凈水洗滌，濃縮，濃縮物加入50 mL水，于25～35 ℃下攪拌2～4 h，抽濾，濾餅再用少量水洗滌，于30～35 ℃下真空干燥，即得化合物Ⅳ。

(4)左旋4-氯二苯甲基哌嗪乙醇(Ⅴ)的合成

取14.3 g(0.050 mol)化合物Ⅳ、70 mL干燥的甲苯、6 mL(0.089 mol)氯乙醇、15 mL三乙胺加入到250 mL燒瓶中，加熱攪拌回流12 h，降至室溫，抽濾，用少量甲苯洗滌，再依次用稀鹽酸(2×40 mL)、飽和食鹽水(3×40 mL)、水(2×40 mL)洗滌，有機(jī)層加無(wú)水Na2SO4干燥過(guò)夜，濾去Na2SO4，蒸去甲苯，即得化合物Ⅴ。

(5)左旋西替利嗪二鹽酸鹽(Ⅵ)的合成

取70 mL經(jīng)干燥處理的叔丁醇加入到150 mL三口燒瓶中，加入8.0 g(0.051 mol)叔丁醇鉀，攪拌讓其完全反應(yīng)形成均勻溶液，加入9.5 g(0.028 mol)化合物Ⅴ，加熱攪拌回流1 h；然后加入3.5 g(0.029 mol)氯乙酸鈉，回流2 h，再加入1.8 g(0.019 mol)氯乙酸鈉；1 h后再加入0.90 g(0.009 mol)氯乙酸鈉，反應(yīng)10 h；停止加熱，減壓蒸去叔丁醇；殘留物加100 mL水，于50 ℃攪拌數(shù)分鐘，加36%鹽酸約28 mL調(diào)pH值至10～12；用乙醚(3×30 mL)萃取，分出水相；加36%鹽酸約25 mL調(diào)pH值約為2～3；用二氯甲烷(2×30 mL)萃取，合并二氯甲烷層，用飽和食鹽水(2×30 mL)洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮，向殘留物中加入94 mL乙醇、1.4 g活性炭，加熱回流1.5 h，冷至室溫，過(guò)濾，減壓蒸去乙醇，得到微黃色透明粘稠油狀物約6.3 g，取33 mL36%鹽酸，攪拌使之溶解，減壓蒸干，得到微黃色固體，將其加入到68 mL丁酮中，攪拌加熱回流3 h，冷至室溫，抽濾，濾餅用丁酮(2×13 mL)洗滌，于50 ℃真空干燥4 h，得目標(biāo)化合物Ⅵ。

1.2.2N,N-二氯乙基-4-甲氧基苯磺酰胺的合成

N,N-二氯乙基-4-甲氧基苯磺酰胺無(wú)市售產(chǎn)品，因此，本實(shí)驗(yàn)以苯甲醚與氯磺酸合成了甲氧基苯磺酰氯，再與雙氯乙基胺鹽酸鹽反應(yīng)制備了N,N-二氯乙基-4-甲氧基苯磺酰胺，總收率67.4%。

(1)甲氧基苯磺酰氯的合成

取苯甲醚81 mL溶于300 mL CHCl3中，冰浴降至-8 ℃；取98 mL氯磺酸滴加到上述配好的溶液中，保持溶液溫度低于0 ℃，在0.5 h內(nèi)滴加完畢；移去冰浴，升溫至20 ℃左右，繼續(xù)攪拌約1 h后，倒入冰水中，用 150 mL氯仿萃取2次；減壓蒸去大部分氯仿，留少量液體冷凍結(jié)晶后抽濾，濾餅真空干燥，即得甲氧基苯磺酰氯。

(2)N,N-二氯乙基-4-甲氧基苯磺酰胺的合成

取雙氯乙基胺鹽酸鹽89.25 g(0.5 mol)、CH2Cl2650 mL、三乙胺145 mL，置于反應(yīng)瓶中；1 h內(nèi)將其慢慢滴加到300 mL含95 g甲氧基苯磺酰氯的CH2Cl2溶液中，滴加完畢，升溫至40～43 ℃，反應(yīng)6 h，蒸除溶劑，即得N，N-二氯乙基-4-甲氧基苯磺酰胺。

2 結(jié)果與討論

2.1 中間體及目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)表征

化合物Ⅲ：白色固體，16.8 g，收率85.2%。1HNMR(CDCl3，300 MHz)，δ：2.47(t，4H，3位-CH2CH2-)，3.01(t，4H，2位-CH2CH2-)，3.92～4.22(m，3H，4位-OCH3)，4.22(s，1H，1位)，7.72～7.03(m，13H，ArH)。IR(KBr)，ν，cm-1：3030(m,Ar的C-H),2968(m,C-H),1594、1493(m,Ar骨架)，1452(s,N-CH2)，1341(w,CH-)，1262～1022(s,CH3O-),756(m,C-Cl)。

化合物Ⅳ：白色固體，5.8 g，收率88.5%，純度95.9%。1HNMR(CDCl3，300 MHz)，δ：2.36(s，4H，2位-CH2CH2-)，2.90(s，4H，3位-CH2CH2-)，4.21(s，1H，1位)，7.38～7.20(m，9H，ArH),1.609(水峰)。IR(KBr),ν，cm-1：3303(m,N-H)，3067(m,Ar-H)，2953～2749(m,CH2),1596、1486(s,Ar骨架),1181～1005(s,C-H面內(nèi))，841～695(w,C-H面外),750～715(m,Ar-H相鄰)。

化合物Ⅴ：淺黃色透明粘稠物，13.8 g，收率89%，純度99.3%(文獻(xiàn)值[3]：收率90.5%，純度97.8%)。1HNMR[8](CDCl3，300 MHz)，δ：2.28～2.37(s，4H，2位-CH2CH2-)，2.43(s，4H，3位-CH2CH2-)，2.56(m，2H，4位)，3.60(m，2H，5位)，4.22(s，1H，1位)，7.37～7.21(m，9H，ArH)，1.609(水峰)。

2.2 N,N-二氯乙基-4-甲氧基苯磺酰胺的結(jié)構(gòu)表征

甲氧基苯磺酰氯：白色固體，125.1 g，收率81.8%，m.p.39～42 ℃。

N，N-二氯乙基-4-甲氧基苯磺酰胺：微黃色固體，127 g，收率82.4%。1HNMR(CDCl3，300 MHz),δ：2.47(s，4H，5位-CH2CH2-)，3.01(s，4H，4位-CH2CH2-)，3.92～4.22(m，3H，3位-OCH3)，7.72～7.06(m，4H，1,2位ArH-2,3,5,6)。IR(KBr)，ν，cm-1：2968(m,C-H),1594、1493(Ar骨架),1452(m,N-CH2-),1341(s,C-N)，1262～1022(m,CH3O-)，833～656(C-H面外)，756(m,Ar-H相鄰)，756～620(m,C-Cl)。

3 結(jié)論

以混旋4-氯二苯甲胺為原料，經(jīng)化學(xué)拆分制得左旋4-氯二苯甲胺(Ⅱ)，進(jìn)而制備左旋4-氯二苯甲基哌嗪(Ⅳ)、左旋4-氯二苯甲基哌嗪乙醇(Ⅴ)和目標(biāo)化合物左旋西替利嗪二鹽酸鹽(Ⅵ)，并對(duì)中間體及目標(biāo)化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。結(jié)果表明，化合物Ⅱ收率為33.2%,純度為98.85%；化合物Ⅳ收率為88.5%，純度為95.9%；化合物Ⅴ收率為89%，純度為99.3%；化合物Ⅵ收率為73.5%，純度為99.1%；總收率為19.08%。其中，采用N,N-二氯乙基-4-甲氧基苯磺酰胺與化合物Ⅱ反應(yīng)，形成哌嗪環(huán)后去保護(hù)基所生成的化合物Ⅳ收率高、純度好。該方法具有操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時(shí)間短、對(duì)環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Corey E J，Helal C J.Catalytic enantioselective synthesis of the second generation histamine antagonist cetirizine hydrochloride[J].Tetrahedron Letters，1996，37(28):4837-4840.

[2] 王玉玲，高乾善，周偉，等.左旋西替利嗪鹽酸鹽的合成[J].食品與藥品，2005，7(9)：33-35.

[3] Rajan S T，Rao U V B,Prabhakar A S，et al.Processes for preparing levocetirizine and pharmaceutically acceptable salts thereof [P].WO 2009 062 036，2009-05-14.

[4] 王立升，王天文，朱紅元，等.左西替利嗪的合成[J].廣西大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2007，32(4)：384-386.

[5] 劉慶彬,張福平,張占輝.左旋西替利嗪鹽酸鹽的一種合成方法[P].CN 101 100 462，2008-01-09.

[6] 劉補(bǔ)娥.鹽酸西替利嗪合成工藝的改進(jìn)[J].廣東化工，2008，35(9):66-67.

[7] 鄒志紅，王其遠(yuǎn)，王偉.左旋鹽酸西替利嗪的制備研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2009，28(4)：352-357.

[8] 李茜，沈文斌，鄒巧根.鹽酸西替利嗪的NMR研究[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2003,38(10)：767-770.

[9] 王其遠(yuǎn)，鄒志紅.左旋鹽酸西替利嗪的合成工藝改進(jìn)[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志，2008,18(4)：273-275.