特益乳膏的制備及穩定性考察

劉輝，郭苗苗，徐丹，樊榮丹（1.廣州軍區武漢總醫院藥劑科，武漢40070；2.湖北中醫藥大學藥學院，武漢 40065；.咸寧學院藥學院，湖北咸寧 47100）

我院（廣州軍區武漢總醫院）研制了一種復方抗真菌外用制劑——特益乳膏，其主要成分是鹽酸特比萘芬和硝酸益康唑。鹽酸特比萘芬系丙烯胺類抗真菌藥，能抑制角鯊烯環氧化酶，干擾真菌麥角固醇的早期生物合成，使真菌細胞膜形成受阻[1]；硝酸益康唑是咪唑類抗真菌藥物，主要作用于羊毛固醇的C-14去甲基化酶，阻止羊毛類固醇向14-去甲基羊毛固醇轉化，從而抑制麥角固醇的合成，使膜結構破壞而抑制真菌的生長[2]。市售真菌性皮膚病治療藥物如蘭美抒（含鹽酸特比萘芬1%）、派瑞松（含硝酸益康唑1%）等，均為上述藥物的單一抗真菌制劑。而本乳膏聯合使用2種抗真菌藥物，能抑制真菌生長的不同階段，其協同抗真菌作用對足癬、手癬、體癬、股癬及花斑癬等常見皮膚癬病的療效優于2種藥物單獨使用，不僅有利于提高療效，且使用更為方便。采用上述協同作用機制的類似藥物“萘替芬酮康唑乳膏”（商品名：必亮）已批準上市，臨床療效確切[3，4]。特益乳膏使用時，硝酸益康唑用量僅為其單一制劑使用量的1/4，更有助于減少耐藥性，降低藥物不良反應。筆者參照市售制劑的規格和用法用量，確定了特益乳膏的劑量，并通過處方和工藝優化，制得了性質穩定、符合臨床需求的特益乳膏，現報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Series-Ⅲ高效液相色譜（HPLC）系統、Model 201紫外檢測器（美國蘭博公司）；AB204-N型電子分析天平（瑞士梅特勒-托利多儀器有限公司）；ZJR100L真空乳化機組（上海三槐科技有限公司）；SPX-250C型恒溫恒濕培養箱（上海博訊實業有限公司）。

1.2 試藥

鹽酸特比萘芬（濟南明鑫制藥有限公司，批號：09025501，純度：99.5%）；硝酸益康唑（廣州市漢普醫藥有限公司，批號：20090101，純度：99.0%）；硬脂酸（湖州展望藥業有限公司，批號：20091009）；白凡士林（南昌白云藥業有限公司，批號：20090302）；尼泊金乙酯（臺山市新寧制藥有限公司，批號：20090312）；三乙醇胺（江西阿爾法高科藥業有限公司，批號：20090620）；單硬脂酸甘油酯（批號：20090812）、十八醇（批號：200900623）、輕質液狀石蠟（批號：20090708）、甘油（批號：20090111）均為湖南爾康制藥有限公司生產；特益乳膏（廣州軍區武漢總醫院，批號：20091112、20091118、20091124，規格：每支10 g，含鹽酸特比萘芬0.1 g和硝酸益康唑25mg）。

2 方法與結果

2.1 特益乳膏的制備

2.1.1 處方優化。初定處方為：鹽酸特比萘芬10 g，硝酸益康唑2.5 g，白凡士林30 g，十八醇10 g，輕質液狀石蠟70 g，甘油100 g，尼泊金乙酯1.2 g，單硬脂酸甘油酯30 g，硬脂酸、三乙醇胺適量，純化水加至1 000 g。其中，硬脂酸可與三乙醇胺反應形成O/W型一價皂乳化劑，未反應部分作為乳膏劑的油相基質，兩者的比例對乳膏基質的類型和外觀性狀起到關鍵作用。通過調整上述2種成分的用量，以乳膏性狀、均勻性、pH值為考察指標，進行特益乳膏的單因素處方篩選，結果如表1。

表1 不同處方組成及考察結果Tab 1 Com position and resultsof different formulation

乳化劑偏少時，乳膏較稀，成形性和穩定性差，因此硬脂酸應足量添加。處方中未反應的硬脂酸可作為油相分散，使成品帶珠光；但用量過多又會使乳膏有粗糙感，并使其均勻性下降。另外，健康東方人皮膚的pH值在4.5～6.5之間，三乙醇胺用量對乳膏pH值的影響較大。試驗結果表明，當硬脂酸為60 g、三乙醇胺為5.4 g時，制得的乳膏細膩均勻，光澤度佳，pH為5.8，對皮膚無刺激性。

由此初步確定優化處方為：鹽酸特比萘芬10 g，硝酸益康唑2.5 g，白凡士林30 g，十八醇10 g，輕質液狀石蠟70 g，甘油100 g，尼泊金乙酯1.2 g，單硬脂酸甘油酯30 g，硬脂酸60 g，三乙醇胺5.4 g，純化水加至1 000 g。

2.1.2 制備方法。取硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、白凡士林、十八醇、輕質液狀石蠟混合，在70～80℃水浴鍋中加熱，熔化，攪拌均勻，使成油相A；將尼泊金乙酯溶于沸蒸餾水中，加入甘油、三乙醇胺，在70～80℃水浴鍋中加熱，攪拌均勻，使成水相B。將A和B抽入均質鍋中，保持70～80℃恒溫并均質，待充分乳化后，攪拌并逐步冷卻。另稱取處方量藥物，研細粉碎，過9號篩，加入空白乳膏基質，攪勻，即制得特益乳膏。本品為乳劑型基質的白色軟膏，均勻、細膩、涂展性好，測得pH值為5.0～6.5。

2.2 特益乳膏的含量測定[5]

2.2.1 色譜條件與系統適用性試驗。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀與磷酸氫二鉀各2.5 g，加水溶解并稀釋至1 000m L）-甲醇（15∶85）為流動相；檢測波長為232 nm。理論板數按鹽酸特比萘芬峰計算不低于2 500，鹽酸特比萘芬峰與硝酸益康唑峰的分離度應大于2.0。2.2.2 測定方法。取本品約2 g，精密稱定，置于50m L容量瓶中，加甲醇約30m L，置于80℃水浴中加熱2min，搖勻，超聲10min，再于80℃水浴中加熱，振搖使鹽酸特比萘芬和硝酸益康唑溶解，放冷至室溫，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，置于冰浴中冷卻2 h，取出后迅速過濾；精密量取續濾液20μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸特比萘芬與硝酸益康唑適量，精密稱定，加甲醇溶解并定量稀釋成每1m L中約含鹽酸特比萘芬400μg與硝酸益康唑100μg的溶液，搖勻，同法測定。按外標法以峰面積計算。結果表明，3批樣品中鹽酸特比萘芬和硝酸益康唑含量分別為101.1%和100.5%、100.4%和102.0%、98.2 %和101.9%，均符合規定。

2.3 特益乳膏的穩定性試驗[6]

2.3.1 影響因素試驗。取特益乳膏（批號：20091112）進行高溫試驗（60℃）、高濕試驗（相對濕度92.5%，25℃）和光照試驗（4 500 lx），分別于第0、5、10天取樣，依各項試驗方法進行檢查，并與0 d比較，結果見表2。

表2 樣品影響因素試驗結果Tab 2 Resultsof influential factor testof sam p les

表2結果顯示，特益乳膏在上述影響因素條件下，第5天的性狀、均勻性、含量、粒度無明顯變化；但試驗第10天后，出現分層、粒度增大、膏體出水等現象。提示本品應在密閉、干燥條件下保存。

2.3.2 加速試驗。取模擬上市包裝的3批特益乳膏在30℃、相對濕度65%的條件下，經6個月加速試驗，分別于第0、1、2、3、6個月取樣，進行各項檢查，并與0月比較。結果顯示，各項考察指標未見明顯變化，詳見表3。

表3 樣品加速試驗結果Tab 3 Resultsofaccelerated testof sam p les

2.3.3 長期試驗。在25℃、相對濕度60%的條件下，對模擬上市包裝的3批特益乳膏進行12個月的長期試驗，分別于第0、3、6、9、12個月取樣，進行各項檢查，并與0月比較。結果顯示，各項考察指標均無明顯變化，表明本品在市售包裝條件下具有較好的穩定性，詳見表4。

3 討論

試驗證明，制備時宜將油相和水相的溫度控制在70～80℃時混合為宜，如溫度過高，乳化劑易水解，易產生分層現象；溫度過低，乳膏光澤性差。均質乳化時，應注意均質的速度和時間，速度太快易起泡，速度太慢則硬脂酸、單硬脂酸甘油酯易析出。均質時間不宜過長，一般以5～10m in為宜。

表4 樣品長期試驗結果Tab 4 Resultsof long-term testof samp les

樣品長期試驗結果顯示，將特益乳膏置于25℃、相對濕度60%、密閉干燥條件下12個月，乳膏的性狀、含量、粒度及均勻性都無明顯變化，無油水分層現象，表明特益乳膏的質量穩定，利于控制。根據制劑要求，將本品的有效期暫定為12個月。

[1]安惠霞，斯拉甫·艾白，古力娜·達吾提，等.特比萘芬的抗真菌作用及機制的研究[J].中國抗生素雜志，2010，35（6）：479.

[2]鄧列華，李 姝.抗真菌藥物在皮膚科臨床應用進展[J].中國處方藥，2005，3：66.

[3]張曉彬，曾慶偉.萘替芬酮康唑乳膏治療體股癬療效觀察[J].中國醫藥導報，2010，7（24）：56.

[4]周志剛，王超群，周富法.萘替芬酮康唑乳膏治療股癬和手足癬療效分析[J].海軍醫學雜志，2009，30（3）：210.

[5]劉 輝，郭苗苗，徐 丹，等.HPLC法同時測定特益乳膏中鹽酸特比萘芬和硝酸益康唑的含量[J].中國藥師，2011，14（7）：6.

[6]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[S].2010年版.北京：中國醫藥科技出版社，2010：附錄199-201.