急性發作期支氣管哮喘患者血清IL-18、MMP-9、COX-2水平的變化及意義

夏正明

（贛榆縣墩尚醫院呼吸內科，江蘇 贛榆222100）

支氣管哮喘的病因和發病機制目前還不十分清楚。現代觀點認為，支氣管哮喘是由多種細胞和細胞因子共同參與的氣道慢性炎癥性和氣道高反應性疾病，哮喘的發生與炎癥、細胞因子有關[1]，而細胞因子網絡失衡在哮喘的發病機制中起著重要的作用。越來越多的證據表明，細胞因子在氣道的高反應性和炎癥中發揮了重要的作用[2]。本研究通過檢測57例急性發作期支氣管哮喘患者（研究組）和46例急性發作期慢性喘息型支氣管炎患者（對照組）入院時和緩解期后1個月血清白細胞介素-18（IL-18）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、環氧化酶-2（COX-2）水平，探討它們與支氣管哮喘的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年9月至2011年9月在贛榆縣墩尚醫院住院的急性發作期支氣管哮喘患者（研究組）57例，均符合支氣管哮喘的診斷標準[1]。其中男32例，女 25 例，年齡 32～54（43.0±11.0）歲，病程 2～8（5.0±2.9）年。吸煙者22例。選擇同期本院住院的急性發作期慢性喘息型支氣管炎患者（對照組）46例，均符合慢性喘息型支氣管炎的診斷標準[3]。其中男25例，女 21 例，年齡 28～54（41.0±13.0）歲，病程 2～10（6.0±4.1）年。吸煙者20例。2組患者的性別、年齡、病程及吸煙者比例比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

1.2 方法

標本采集：2組患者均于入院時和緩解期后1個月晨空腹抽取肘靜脈血5 mL，1 000 r·min-1離心5 min，取血清，置—80℃ 冰箱分2份保存待測，避免反復凍融。

檢測方法：采用酶聯免疫吸附法（ELISA法）檢測2組患者血清IL-18、MMP-9、COX-2的水平。試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司，操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 2組入院時和緩解期后1個月血清IL-18、COX-2、MMP-9水平的比較

研究組緩解期后1個月血清IL-18、MMP-9、COX-2水平均較入院時明顯降低（均P<0.05），研究組緩解期后1個月血清IL-18、MMP-9水平均較對照組明顯升高，而血清COX-2水平較對照組降低（均P<0.05）；對照組入院時血清 IL-18、MMP-9、COX-2水平與緩解期后1個月比較差異均無統計學意義（均 P>0.05）。 見表 1。

表1 2組入院時、緩解期后1個月IL-18、MMP-9、COX-2水平的比較 ±s

表1 2組入院時、緩解期后1個月IL-18、MMP-9、COX-2水平的比較 ±s

*P<0.05、△P＞0.05與同組入院時比較，#P<0.05與對照組比較。

時間入院時緩解期后1個月入院時緩解期后1個月組別研究組對照組n IL-18 ρ/（ng·L-1） MMP-9 ρ/（μg·L-1） COX-2/（U·L-1）57 205.2±14.2 3.61±2.17 32.2±5.3 134.0±22.6*# 1.38±1.10*# 16.7±7.3*#46 75.2±12.3 1.56±1.60 19.5±6.2 63.8±18.4△ 1.21±1.10△ 18.7±3.8△

2.2 相關性分析

研究組血清COX-2水平與血清MMP-9、IL-18水平均呈正相關（r=0.558、0.625，均P＜0.05），血清MMP-9水平與血清IL-18水平呈正相關（r=0.432，P＜0.05）。

3 討論

近年來，氣道慢性炎癥被認為是支氣管哮喘的基本病理改變和反復發作的主要病理生理機制[4]，主要表現為以肥大細胞、嗜酸性粒細胞和T淋巴細胞為主的多種炎癥細胞在氣道的浸潤和聚集，分泌多種炎癥介質和細胞因子，相互作用構成復雜的網絡，氣道炎癥持續存在。當機體遇到誘發因素時，這些炎癥介質和細胞因子可以引起氣道平滑肌收縮，黏液分泌增加，血漿滲出和黏膜水腫，形成氣道的阻塞性改變。由于氣道長期持續性的炎癥反復發作，反復修復，結果導致組織增生而發生重塑。氣道重塑在臨床上可表現出不可逆性或可逆性差的氣道通氣功能障礙和氣道高反應性，同時仍然可以出現遲發相哮喘反應的特征。

最近對IL-18與MMP-9和COX-2參與哮喘發病過程的研究越來越引起關注。IL-18是白細胞介素家族的一員。1995年日本學者Okamura H.等[5]在中毒性休克小鼠肝臟中提取了一種細胞因子IL-18，其主要來自巨噬細胞、NK細胞或T細胞。有研究發現，IL-18 可以誘導 IgE 和促進炎癥過程[6]；IL-18 還可以促進外周血和細胞系中嗜酸粒細胞IL-18表達和釋放。因此，推測IL-18在氣道炎癥級聯效應中可能起重要的作用[7]。在小鼠模型中，IL-18與嗜堿性粒細胞釋放組胺和IL-4密切相關，能誘生IL-4從而參與哮喘病的發生[8]。 COX-2是前列腺素（PGI）合成過程中的一個重要限速酶，主要來源于氣道黏膜中單核-巨噬細胞、嗜酸性粒細胞及中性粒細胞，被激活后產生大量的COX-2。COX-2參與花生四烯酸代謝成各種PGI產物，PGI產物發生各種生理學效應，導致氣道痙攣、氣道高反應性，從而誘發哮喘急性發作[9]。COX-2同時誘導氣道黏膜中的上皮細胞、單核-巨噬細胞、中性粒細胞及嗜酸性粒細胞浸潤，分泌前列腺素、IL-18等其他炎癥介質，從而加重氣道炎癥反應，誘發哮喘或使哮喘加重。MMP-9又稱明膠酶B，是一組鋅離子和鈣離子依賴的內肽酶，在中性pH條件下可以降解細胞外基質，是降解Ⅳ型膠原的最主要成員之一。活化的MMP-9主要來源于單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、內皮細胞等[10-11]，MMP-9主要由中性粒細胞和巨噬細胞合成與分泌，參與氣道的炎癥反應過程[12]。本研究結果顯示，急性發作期支氣管哮喘患者存在血清IL-18與MMP-9和COX-2水平增高，血清IL-18水平與血清MMP-9、COX-2水平均呈正相關，提示三者參與哮喘的發病過程。與急性發作期慢性喘息型支氣管炎患者比較，急性發作期支氣管哮喘血清IL-18與MMP-9明顯增高，血清COX-2水平明顯降低，給二者臨床鑒別診斷提供了一定的指導意義。

總之，哮喘患者血清COX-2、IL-18及MMP-9水平的變化與哮喘的病情變化有密切關系，可反映哮喘氣道炎癥的嚴重程度。因此，探索降低COX-2、IL-18、MMP-9等細胞因子水平的方法和藥物可能是治療哮喘新的有效途徑。

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